Possibility of use and effectiveness of oral hypoglyctic drugs in gestational diabetes mellitus: a literature review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гестационный сахарный диабет (ГСД) ― одно из основных осложнений беременности. Во всём мире распространённость ГСД колеблется в пределах 8–20%, однако в последние десятилетия происходит рост заболеваемости параллельно с увеличением частоты встречаемости ожирения, являющегося фактором риска развития ГСД [1].

В 5% случаев данная патология сопровождается развитием таких осложнений, как диабетическая фетопатия, преэклампсия, неонатальная гипогликемия, гипербилирубинемия и другие [2]. В связи с этим многократно повышается необходимость проведения интенсивной терапии новорождённых. В долгосрочной перспективе ГСД может привести к метаболическим нарушениям, как у ребёнка, так и у матери. Яркими примерами поздних осложнений перенесённого ГСД являются инсулинонезависимый сахарный диабет у матери, ожирение и метаболический синдром у детей [3].

Современные национальные и зарубежные руководства при выявлении гипергликемии во время беременности и постановке диагноза ГСД рекомендуют в качестве начальной терапии изменение образа жизни и соблюдение диеты с ограничением углеводов. При отсутствии положительной динамики на фоне немедикаментозной терапии рекомендован приём гипогликемических лекарственных средств ― инсулина или метформина и/или глибенкламида как альтернативы инъекционным препаратам.

Клинические рекомендации по ведению больных гестационным СД, одобренные Министерством здравоохранения РФ и утверждённые профессиональным сообществом ― Российской ассоциацией эндокринологов и Российской ассоциацией акушеров-гинекологов, в качестве первого и единственного гипогликемического средства рекомендуют только инсулин1,2.

Однако результаты многочисленных исследований в разных странах показывают безопасность и эффективность пероральных таблетированных гипогликемических средств.

Принимая во внимание доступность и лёгкость использования таблетированных препаратов для лечения ГСД, женщины всё чаще выбирают метформин или глибенкламид.

В связи с этим целью данного обзора стало сравнение на основании данных научной литературы эффективности и безопасности применения метформина, глибенкламида или их комбинации при лечении гестационного сахарного диабета, а также изучение влияния метформина и глибенкламида на течение беременности, уровень глюкозы в крови и состояние матери, биометрические показатели детей, рождённых матерями с ГСД.

ГСД характеризуется впервые выявленными во время беременности гипергликемией натощак и повышенным уровнем гликированного гемоглобина [4]. Патогенетические механизмы развития ГСД до конца не изучены, но отмечается его сходство с процессами, наблюдающимися при манифестации сахарного диабета 2-го типа.

В процессе беременности в организме женщины происходят физиологические и метаболические изменения. На ранних сроках нормально протекающей беременности чувствительность тканей к инсулину увеличивается, соответственно, увеличиваются запасы глюкозы в виде жирных кислот в адипоцитах. Данный процесс в норме подготавливает организм беременной женщины к высокому расходу энергии на более поздних сроках беременности. При беременности плацента начинает синтезировать стероидные гормоны, обладающие контринсулярным действием: плацентарный лактоген, эстрогены, прогестерон, кортизол. Они влияют на метаболизм углеводов, повышая уровень глюкозы в крови. С другой стороны, плацента начиная со II триместра активно синтезирует фермент инсулиназу, который расщепляет инсулин. Таким образом, возникает дисбаланс между склонностью к гипергликемии и абсолютной (или относительной) недостаточностью инсулина.

Следующий момент, предрасполагающий к ГСД, ― это влияние стероидных гормонов на рецепторы инсулина в тканях ― тканевая инсулинорезистентность.

У ряда беременных женщин инсулинорезистентность повышена и как результат повышена потребность в инсулине. Это, в свою очередь, может приводить к недостаточности функционального резерва β-клеток поджелудочной железы и повышению уровня глюкозы в периферической крови. Несмотря на фактическое увеличение секреции инсулина у беременных женщин, его недостаточность проявляется в виде диабета только у тех, кто до беременности имел дефект β-клеток поджелудочной железы. В большинстве случаев β-клетки поджелудочной железы не способны длительное время компенсировать гипергликемию, что в конечном итоге приводит к декомпенсации гипергликемии и увеличению поступления глюкозы в кровоток плода [5].

Результаты клинических исследований показали, что лечение ГСД снижает риск возникновения связанных с ним осложнений [6]. В РФ инсулин ― «золотой стандарт» лечения ГСД, применяемый после неэффективности проведения немедикаментозной терапии в виде модификации образа жизни и соблюдения диеты [7]. Несмотря на широкое использование аналогов человеческого инсулина ультракороткого, короткого и длительного действия, в настоящее время он не единственный препарат для лечения данного заболевания.

В 2000 году O. Langer и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, в котором пациенток с ГСД лечили глибуридом (глибенкламидом). Показано, что глибенкламид (пероральный препарат сульфонилмочевины 2-го поколения) способен поддерживать на нормальном уровне глюкозу в крови без увеличения риска неблагоприятных исходов для новорождённых [8]. Механизм действия препарата заключается в стимуляции постпрандиальной и базальной секреции эндогенного инсулина клетками поджелудочной железы.

Другой пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов ― метформин (диметилбигуанид), описанный ещё в Папирусе Эберса, датируемом 1500 годом до нашей эры. Данный препарат безопасен и долгое время применяется в Европе. В США метформин одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) только в 1995 году после 20-летнего клинического опыта использования в Европе. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) рекомендуют метформин в качестве начальной пероральной терапии для пациентов с диабетом 2-го типа.

В 1970-х годах Coetzee и Jackson сообщили об использовании метформина у беременных из Южной Африки, страдавших сахарным диабетом. Отсутствие побочных эффектов для плода позволило использовать данный препарат у женщин с ГСД (цит. по: [9]). Механизм действия метформина заключается в восстановлении чувствительности рецепторов к инсулину и ингибировании инсулиназы, которое затормаживает инактивацию инсулина. Кроме того, снижение концентрации глюкозы в крови связано с подавлением её выработки в печени и снижением всасывания в кишечнике [10].

Для поиска необходимой научной литературы авторы использовали публикации в базе данных PubMed по следующим запросам: «гестационный сахарный диабет», «метформин», «инсулин», «глибенкламид», «гестационный сахарный диабет и метформин», «гестационый сахарный диабет и глибенкламид». По запросам «гестационый сахарный диабет и глибенкламид» и «гестационый сахарный диабет метформин» в базе данных PubMed найдено 98 научных статей, опубликованных с 2001 по 2021 год, которые использовались для написания данного обзора.

Результаты клинических исследований показали, что по эффективности метформин и глибенкламид не уступают инсулину [8]. У пациентов, принимавших метформин или глибенкламид и на фоне этой терапии достигших адекватного гликемического контроля, средние уровни глюкозы в крови натощак и через 2 ч после приёма пищи статистически не различались. В одной из работ оценивали число женщин, которым потребовался переход на инсулинотерапию на фоне применения таблетированных гипогликемических средств. В результате в группе пациенток, принимавших глибенкламид, на инъекции инсулина перешли 9 из 53 женщин, в то время как в группе пациенток, принимавших метформин, на инсулин перешли всего 2 пациентки из 51 [11, 12]. Причинами для отмены терапии пероральными гипогликемическими препаратами и перехода на инъекции инсулина стали гипогликемия в группе использования глибенкламида и тошнота и рвота ― в группе применения метформина [11].

Доказано, что метформин и глибенкламид безопасны для плода, они не повышают риск формирования врождённых пороков развития и не обладают фетотоксическим действием. По классификации тератогенности лекарственных препаратов в США метформин относится к препаратам категории В, а в Австралии ― к кате- гории С [9].

Прибавка в весе практически не отличалась у беременных, принимавших метформин (~7,6 кг) или глибенкламид (~10,3 кг) [13]. Через 6–8 нед. и через 1 год после родов у пациенток, принимавших метформин или инсулин, не обнаружено достоверно значимой разницы в значениях гликированного гемоглобина HbA1c или показателях глюкозы в оральных глюкозотолерантных тестах, а также прибавке в весе [14]. Частота таких осложнений, как гипертензия, вызванная беременностью, преждевременные роды, необходимость в индукции родов, а также способ родоразрешения, срок беременности при родах, осложнения родов и масса тела ребёнка при рождении ― все эти показатели были одинаковыми у женщин, принимавших метформин или глибенкламид [15]. Стоит отметить, что такое осложнение, как неонатальная гипогликемия, чаще встречалось у детей, рождённых женщинами, принимавшими глибенкламид [16, 17].

Исследования фармакокинетики глибенкламида у беременных с ГСД показывают повышение клиренса препарата в 2 раза по сравнению с небеременными женщинами, что в свою очередь обусловливает необходимость увеличения суточной дозы глибенкламида при лечении ГСД. Однако исследования безопасности применения глибенкламида в увеличенной дозировке у беременных на данный момент не проводились. Пациенткам, не достигшим адекватного контроля глюкозы с помощью монотерапии глибенкламидом, может быть полезна комбинированная терапия метформином [18]. Изучение фармакодинамики комбинированной терапии глибенкламидом и метформином, монотерапии глибенкламидом и метформином в лечении ГСД продемонстрировало, что монотерапия глибенкламидом значительно снижает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к повышению уровня глюкозы. Монотерапия метформином и комбинация метформина и глибенкламида значительно увеличивают чувствительность тканей к инсулину. Метформин (при монотерапии и в комбинации с глибенкламидом) снижал инсулинорезистентность и пиковые концентрации глюкозы в тесте на толерантность у беременных в большей степени, чем изолированный приём глибенкламида [19, 20].

Таким образом, метформин и глибенкламид ― надёжные и безопасные препараты для коррекции уровня глюкозы в крови беременных, однако оптимальной терапевтической стратегией является их комбинированное использование или сочетание с инсулином.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

 

1 Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 17 декабря 2013 г. № 15-4/10/2-9478.

2 Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. 2020.

About the authors

Nadezhda E. Russkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: russkova_nadusha@mail.ru

6-year student

Russian Federation, 119435, Moscow

Anna V. Shumak

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: shumak_a_v@mail.ru

6-year student

Russian Federation, 119435, Moscow

Elena V. Timokhina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: elena.timokhina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6628-0023

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 119435, Moscow

References

Supplementary files