Роль холекальциферола в патогенезе синдрома поликистозных яичников

Полный текст

С момента представления научной общественности в 1935 г. M. Levental и I. Stain данных о синдроме поликистоза яичников (СПКЯ) прошло уже более 80 лет, однако этот синдром остаётся одной из часто исследуемых проблем в области репродуктивной медицины. Согласно роттердамским критериям ESHRE/ASRM, принятым в 2003 г., СПКЯ встречается у 15% женщин [1].

В настоящее время, несмотря на множество проведённых исследований в области изучения СКПЯ, всё ещё имеются моменты в механизме патогенеза, которые не до конца изучены. Кроме того, наблюдаются достаточно серьёзные различия в клиническом, диагностическом и классификационном толковании СПКЯ. Это можно увидеть, сравнивая точки зрения представителей разных государств или научных школ [2]. Однако исследователей объединяет общее мнение: СПКЯ остаётся одной из наиболее глобальных проблем в области сохранения репродуктивного здоровья организма — эндокринно-метаболического статуса, сердечно-сосудистого и онкологического риска [3]. «Лицо» СПКЯ очень многогранно. В практической деятельности доктор сталкивается с отсутствием единого клинического портрета заболевания. Например, ожирение наблюдается среди пациенток с СПКЯ примерно в 35–60% случаев [4]. В связи с этим достаточно любопытным представляется изучение патофизиологических механизмов СПКЯ у пациенток как с нормальной массой тела, так и с ожирением [5, 6].

Результаты многочисленных исследований показали связь СПКЯ с периферической невосприимчивостью к инсулину. Инсулинорезистентность (ИР) — это патологический процесс, при котором нормальные концентрации инсулина не оказывают должного эффекта на утилизацию глюкозы и её гомеостаз в связи со снижением чувствительности тканей [7]. Эти изменения в организме усугубляет ожирение, которое часто встречается при СПКЯ. Резистентность к инсулину наблюдается у 65–80% пациенток с СПКЯ, ввиду чего у них повышается вероятность распространения гипергликемии, прогрессирования сахарного диабета 2-го типа, а также развития заболеваний сердечно-сосудистой системы [8, 9].

Ещё одним достаточно распространённым, но мало изученным фактором, который способствует появлению и прогрессированию ИР, а также уменьшению фертильности ввиду овариальных и метаболических нарушений, является недостаток витамина 25(OH)D₃ (холекальциферола) [10].

Изучение вероятности развития ИР и факторов, влияющих на неё, на протяжении достаточно длительного времени остаётся серьёзной проблемой. Итоги многочисленных исследований, проводимых как российскими, так и иностранными специалистами, в которых изучалась связь дефицита 25(OH)D₃ с развитием ИР у пациенток с СПКЯ, достаточно противоречивы, а в отдельных исследованиях и вовсе можно наблюдать прямо противоположные результаты. При этом сложно сказать, какая из точек зрения является верной, так как многое зависит от учитываемых при проведении исследования параметров. Некоторые исследователи полагают, что недостаток 25(OH)D₃ увеличивает вероятность наступления ИР, а впоследствии и метаболического синдрома (МС), но системный анализ результатов обследования пациенток с СПКЯ и без него показал, что подобная точка зрения не может считаться верной [11, 12]. Вместе с тем другие исследователи выявили значительный дефицит 25(OH)D₃ у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами [13, 14]. Доподлинно невозможно установить, по какой причине были обнаружены столь значимые различия, однако определённые предположения все же имеются. Исследователи предполагают, что в процессе изучения были проигнорированы некоторые важные параметры. Среди таких параметров можно назвать индекс массы тела (ИМТ), объём талии (ОТ), глобулин, связывающий половые гормоны, и другие метаболиты [15, 16].

Наличие противоречий, а также необходимость их устранения повышают интерес к определению степени выраженности дефицита витамина D у пациенток с СПКЯ и без него. Помимо этого, дополнительная цель исследования — установить взаимосвязь между недостатком 25(OH)D₃ и развитием СПКЯ с учётом факторов, оказывающих непосредственное воздействие на клиническую картину (ИМТ и ОТ).

Цель исследования — выявить и определить вероятность взаимосвязи дефицита 25(OH)D₃ у пациенток с СПКЯ с различными метаболическими параметрами (ИМТ, ОТ, инсулин, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), триглицериды), что позволило бы определить рациональный выбор тактики лечения больных с данным синдромом.

Материал и методы

В данном проспективном исследовании приняла участие 81 пациентка: в основную группу включили 51 пациентку с различными клинико-лабораторными проявлениями СПКЯ, группу контроля составили 30 здоровых женщин без признаков СПКЯ.

Критерии включения в исследование разработаны в соответствии с роттердамскими критериями Европейского общества репродукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group), а также с Международным руководством PCOS от 2018 г. [17]. Диагноз СПКЯ верифицировали при наличии двух из трёх утверждённых критериев: 1) олигоменорея/аменорея или отсутствие овуляции; 2) поликистозные яичники по результатам ультразвукового исследования (УЗИ); 3) гиперандрогения, с клиническими признаками и (или) лабораторными признаками [1]. В исследовании приняли участие женщины репродуктивного возраста (18–44 лет).

Критерии исключения из исследования: 1) возраст женщин менее 18 лет или 45 лет и старше; 2) наличие онкологических заболеваний в анамнезе и/или на момент исследования; 3) наличие тяжёлой экстрагенитальной патологии в стадии декомпенсации; 4) приём гормональных препаратов, в том числе оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии, препаратов витамина D в течение последних 3 мес.

Для реализации I этапа исследования сформированы две группы: 1-я группа, основная (51 женщина) — пациентки с СПКЯ; 2-я группа, контрольная (30 женщин) — пациентки без СПКЯ.

На II этапе исследования основную группу пациенток разделили в зависимости от окружности талии на 2 группы: группа 1А — пациентки с ОТ ≥ 80 см; группа 1B —пациентки с ОТ < 80 см.

На I этапе исследования собраны клинико-анамнестические данные всех участников: возраст, вес при рождении, особенности течения беременности ими и родов у матерей (отсутствие или наличие осложнений), менструальная функция, репродуктивный анамнез самих пациенток (наличие или отсутствие спонтанной беременности/родов, потерь беременности на сроке до 22 нед, наличие бесплодия). При объективном обследовании определяли ИМТ, ОТ, степень ожирения. Участницам исследования проводили УЗ-диагностику органов малого таза в различные дни менструального цикла для подтверждения наличия либо отсутствия признаков поликистозных яичников.

Уровень 25(OH)D₃ (нг/мл) исследовали методом тандемной хромато-масс-спектрометрии (научно-лабораторный комплекс «Архимед»). Условия проведения анализа UPLC-MS/MS: 20 мкл подготовленного образца инжектировали. Хроматографическое разделение компонентов достигали за счёт градиентного элюирования на обращённо-фазовой колонке (Acquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 × 50 мм, с 0.2 мкм предколоночным фильтром) с использованием хроматографической системы Waters Acquity UPLC. Детекция, а также количественный расчёт осуществлялись при помощи тандемного масс-спектрометра, оснащённого тройным квадриполем и ионной ловушкой AB SCIEX QTRAP 4500 (AB SCIEX, Concord, ON, Canada). Помимо этого, на спектрометре присутствует источник химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). В качестве основы управления используется программное обеспечение Analyst, версия 1.6.2. Исследование индивидуальных компонентов, которые проверены на степень соответствия различным метаболитам витамина D и внутренним стандартам, проводилось в положительном режиме с применением оптимизированных параметров ионных переходов (MRM). Для отражения результатов исследования применялось программное обеспечение MultiQuant версия 3.0.1.

Оценка полученных результатов осуществлялась в соответствии с Клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов: выраженный дефицит витамина D — менее 10 нг/мл (менее 25 нмоль/л), дефицит витамина D — менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л), недостаточность витамина D — более 20 и менее 30 нг/мл (более 50 и менее 75 нмоль/л), адекватные уровни витамина D — более 30 нг/мл (более 75 нмоль/л) [1, 18].

На II этапе исследования сравнили все вышеперечисленные параметры между группами с СПКЯ и ОТ ≥ 80 см и ОТ < 80 см. Дополнительно у исследуемых с СПКЯ проводился забор биологического материала (кровь) на 2–3-й день менструального цикла для определения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ); забор крови для определения уровня антимюллерова гормона (АМГ), триглицеридов, ЛПНП и инсулина проводился вне зависимости от дня менструального цикла.

Перечисленные анализы выполнены на модульной платформе Roche Cobas 6000: триглицериды и ЛПНП определяли с помощью биохимического модуля Cobas C 501, использующего фотометрический принцип, а ЛГ, ФСГ, АМГ и инсулин — с применением иммунохимического модуля Cobas E 601 по технологии, использующей электрохемилюминесценцию (ЭХЛ).

Статистический анализ полученных данных. Статистическую обработку данных провели в программе IBM SPSS Statistics, версия 23. В качестве критического уровня значимости выбрано p = 0,05. Для проверки влияния дефицита 25(OH)D₃ на другие параметры в данной работе применены несколько видов статистических тестов в зависимости от типа переменных:

• сравнение средних для метрических переменных с помощью параметрического t-критерия для двух независимых выборок с равной или разной дисперсией;
• сравнение средних для порядковых переменных с помощью непараметрического U-критерия для двух независимых выборок Манна–Уитни;
• Z-критерий Пирсона для оценки разности между двумя долями признаков, относящихся к номинальным данным.

Результаты и обсуждение

При анализе демографических и антропометрических показателей пациенток основной и контрольной групп не выявлено статистически достоверных различий по возрасту, массе тела при рождении и наличию осложнений беременности и родов у их матерей (р = 0,44) (табл. 1).

 

Табл.1. Сравнительная характеристика показателей у пациенток с СПКЯ и контрольной группы

Показатель	Основная группа	Контрольная группа	t	р
Возраст, годы	29,4	31,2	-1,4	0,174
Масса тела при рождении, г	3354,0	3235,0	1,0	0,343

Изучение менструальной функции показало статистически достоверную разницу показателей в исследуемых группах. В основной группе регулярный менструальный цикл имели 8 (15,7%) женщин, тогда как у 43 (84,3%) женщин с СПКЯ отмечен нерегулярный менструальный цикл по типу вторичной олиго-аменореи; в контрольной группе только 1 (3,3%) пациентка имела нерегулярный менструальный цикл по причине гиперпролактинемии (р = 0,000).

Изучение репродуктивной функции показало, что в основной группе 13 (25,5%) женщин страдали от бесплодия, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 6,7% (р = 0,035; табл. 2). B основной группе только у 14 (27,5%) женщин в анамнезе были спонтанные беременности, которые завершились родами, тогда как в контрольной группе 70% женщин в анамнезе имели роды после спонтанно наступившей беременности (р = 0,000). В основной группе у 3 (5,9%) пациенток беременность наступила после индукции овуляции/ЭКО, в группе контроля только у 1 (3,3%) пациентки имели место роды после ЭКО (р = 0,609). Случаи самопроизвольного выкидыша на сроке до 22 нед беременности выявлены у 9 (17,6%) женщин с СПКЯ и у 3 (10%) женщин без признаков СПКЯ (р = 0,35).

 

Табл.2. Значения Z-критерия и других параметров у пациенток основной и контрольной групп

Показатель	Основная группа (n = ٥١)		Контрольная группа (n = 30)		Тестовая статистика: Z	p
	абс.	%	абс.	%
Нерегулярный менструальный цикл	43	84,3	1	3,3	7,07	0,000
Бесплодие	13	25,5	2	6,7	2,11	0,035
Спонтанная беременность и роды	14	27,5	21	70,0	-3,73	0,000
Беременность после индукциии овуляции/ЭКО	3	5,9	1	3,3	0,51	0,609
Потеря беременности до 22 нед	9	17,6	3	10,0	0,94	0,350
Осложнения в течении беременностии родов у матерей	30	58,8	15	50,0	0,77	0,440

Как видно на рис. 1, при исследовании уровня витамина D в основной группе выявлены показатели, варьировавшие в пределах 2–32,3 нг/мл. Средний уровень витамина D в основной группе составил 16,25 нг/мл. Согласно классификации Российской ассоциации эндокринологов, выраженный дефицит витамина D в основной группе выявлен у 13 (25%) женщин, дефицит витамина D — у 22 (43%), недостаток витамина D —у 12 (24%) обследованных соответственно. Только у 4 пациенток (8%) в основной группе выявлены адекватные уровни витамина D.

 

Рис. 1. Распределение пациенток в исследуемых группах по уровню витамина D.

 

Уровень витамина D в контрольной группе колебался в пределах 6,78–30,96 нг/мл. Средний уровень витамина D в контрольной группе составил 17,52 нг/мл.Выраженный дефицит витамина D в группе контроля выявлен в 4 (13%) случаях, дефицит — в 17 (57%), недостаток витамина D — в 7 (23%) случаев соответственно. Только у 2 (7%) пациенток выявлен адекватный уровень витамина D. Таким образом, статистически достоверных различий по уровню витамина D между пациентками основной и контрольной группы не выявлено (t = -0,7; p = 0,471).

На II этапе исследования клинико-анамнестические данные и показатели уровня витамина D проанализированы в группах 1A и 1B (на которые разделили пациенток основной группы в зависимости от ИМТ и окружности талии). Результаты анализа представлены в табл. 3 и на рис. 2 и показывают наличие статистически значимых различий по следующим показателям: ОТ, ИМТ, концентрация витамина D. Однако не выявлено статистически значимых различий при сравнении массы тела при рождении, возраста исследуемых, осложнений в течении беременности и родову матерей.

 

Табл.3. Результаты сравнения показателей между 2 подгруппами пациенток с СПКЯ

Показатель	Подгруппа ١А (n = 28)		Подгруппа 1В (n = 23)		Тестовая статистика: Z	р
	абс.	%	абс.	%
Нерегулярный менструальный цикл	23	82,1	20	87,0	-0,47035	0,638
Бесплодие	5	17,9	8	34,8	-1,38008	0,168
Спонтанная беременность и роды	10	35,7	4	17,4	1,45901	0,145
Беременность после индукции овуляции/ЭКО	1	3,6	2	8,7	-0,77388	0,439
Потеря беременности до 22 нед	4	14,3	5	21,7	-0,69476	0,487
Осложнения в течении беременности и родов у матерей	15	53,6	15	65,2	-0,84088	0,400
ИМТ (кг/м2), дефицит массы тела	0	0,00	4	17,4	-2,29869	0,022
ИМТ (кг/м2), норма	1	3,6	19	82,6	-5,75260	0,000
ИМТ (кг/м2), избыточная масса тела	9	32,1	0	0,0	2,99617	0,003
ИМТ (кг/м2), ожирение 1 ст.	11	39,3	0	0,0	3,39419	0,001
ИМТ (кг/м2), ожирение 2 ст.	5	17,9	0	0,0	2,13391	0,033
ИМТ(кг/м2), ожирение 3 ст.	2	7,1	0	0,0	1,30764	0,191

В основной группе среди исследуемых с окружностью талии, более или равной 80 см, уровень витамина D был значительно ниже по сравнению с женщинами, у которых окружность талии была меньше 80 см. Средний уровень витамина D у женщин с ОТ, более или равной 80 см, составил 13,89 нг/мл, тогда как у женщин с ОТ менее 80 см среднее содержание витамина D было на уровне 19,12 нг/мл (р = 0,018) (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Средний уровень витамина D у пациенток в основной группе в зависимости от окружности талии, нг/мл.

 

На следующем этапе проведено исследование уровня инсулина, триглицеридов и ЛПНП в сыворотке крови у женщин с СПКЯ. Референсные значения инсулина в сыворотке крови пациенток составили 6–27 мМЕ/мл; средний уровень инсулина в сыворотке крови исследуемых — 13,74 мМЕ/мл, минимальный уровень — 4,3 мМЕ/мл, максимальный уровень — 38,8 мМЕ/мл. Немаловажным моментом было изучение уровня инсулина в зависимости от окружности талии. Так, у женщин с окружностью талии более или равной 80 см средний уровень инсулина был выше и составил 17,3 мМЕ/мл, тогда как у 23 женщин с окружностью талии менее 80 см средний уровень инсулина был ниже и составил 9,3 мМЕ/мл (р = 0,000).

При анализе уровня триглицеридов использовались референсные значения концентрации триглицеридов — 0,00–2,25 ммоль/л. Результаты анализов на уровень триглицеридов делятся на несколько групп по степени риска: приемлемым считается уровень ниже 1,7 ммоль/л, при этом риск возникновения осложнений (сердечно-сосудистых заболеваний) низкий, пограничный уровень — 1,7–2,2 ммоль/л, в интервале 2,3–5,6 ммоль/л уровень считается высоким и говорит о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний. Показатели выше 5,6 ммоль/л свидетельствуют об очень высоком риске не только осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, но и опасности развития панкреатита. Таким образом, оптимальным уровнем считается концентрация до 1,3 ммоль/л.

Изучение связи уровня триглицеридов и окружности талии в данном исследовании показало, что у женщин с окружностью талии более или равной 80 см средний уровень их составил 1,5 ммоль/л, с окружностью талии менее 80 см средний уровень триглицеридов был ниже и составил 0,8 ммоль/л (р = 0,001). Изучение уровня ЛПНП в зависимости от окружности талии показало, что у женщин с окружностью талии более или равной 80 см средний уровень их составил 3,0 ммоль/л. У исследуемых с окружностью талии менее 80 см средний уровень ЛПНП был ниже и равнялся 2,5 моль/л (р = 0,012).

Заключение

Анализ проведённых ранее исследований показывает, что недостаток 25(OH)D₃ имеет крайне важное значение для регуляции углеводного и жирового обмена. Между тем результаты исследований существенно отличались друг от друга, а порой были и вовсе противоречивыми. Учитывая актуальность проблемы, в данном исследовании был проведён анализ уровня 25(OH)D₃ в группах пациенток с СПКЯ и без синдрома, показавший отсутствие достоверных различий между этими группами. Тем не менее выявлена статистически значимая разница между уровнями 25(OH)D₃у пациенток с СПКЯ в зависимости от окружности талии. В результате установлена ассоциация дефицита 25(OH)D₃ с антропометрическими данными — повышением ИМТ и ОТ. По данным проведённого исследования можно сделать вывод о том, что у пациенток с СПКЯ и ОТ более 80 см чаще всего наблюдается пониженный уровень 25(OH)D₃, который связан с нарушением антропометрических и метаболических показателей. Результаты исследования указывают на дефицит/недостаточность 25(OH)D₃, которые являются спутником метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ. Это свидетельствует о необходимости восполнения дефицита витамина D при данной нозологии дополнительно к базисной терапии, что может внести существенный вклад в коррекцию инсулинорезистентности при СПКЯ.

Об авторах

Айгуль Тахтаровна Сафи

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ezhik_0209@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4947-1546

аспирант

Россия, 117198, г. Москва

Айгерим Баймағанбетқызы Оспанова

НАО «Медицинский университет Астана»

Email: ospanova.ai@amu.kz
ORCID iD: 0000-0003-4967-8835
Россия, 010000, г. Нур-Султан, Республика Казахстан

Светлана Юрьевна Калинченко

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: kalinchenko@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4873-667X

д.м.н., профессор

Россия, 117198, г. Москва

Мекан Рахимбердыевич Оразов

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1767-5536

д.м.н., профессор

Россия, 117198, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы