Рубец на матке после операции кесарева сечения: принципы заживления, критерии оценки

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Кесарево сечение (КС), которое чуть более века назад избегали из-за вызывающего тревогу уровня смертности рожениц, в настоящее время является наиболее частым видом оперативного вмешательства. В Российской Федерации в 2020 г. с помощью КС на свет появились 423 тыс. детей, это каждые третьи роды [1]. Анализ тенденций, основанный на данных, предоставленных 121 страной, показал, что с 1990 по 2014 г. уровень операций КС в среднем вырос на 12,4% (с 6,7% до 19,1%). Среднегодовой темп роста — 4,4% [2], несмотря на попытки проводить роды естественным путём после операции КС [2]. В Российской Федерации частота КС в 2017 г. составила 29,2%, в 2018 г. — 30,1% [1]. Возникает логичный вопрос, касающийся осложнений после КС и их диагностики.

Неадекватное заживление рубцов и последующее формирование несостоятельности рубцовой ткани на матке после КС является распространённым осложнением. За последние несколько лет опубликованы многочисленные исследования, в которых показано, что при наличии рубцового дефекта на матке риски кровотечений, предлежания и врастания плаценты увеличиваются [3], также фактором риска разрыва матки, связанным с неблагоприятными материнскими и перинатальными исходами, является предыдущее КС [4, 5]. Несмотря на то что КС является безопасной процедурой, в последние два десятилетия клиницисты сталкиваются с растущим числом осложнений [2, 6]. Первое предположение о том, что эти симптомы могут быть связаны с рубцом на матке после КС, выдвинуты группой Thurmond и соавт. в 1999 г. [7]. В более поздних проспективных когортных исследованиях группой van der Voet и соавт. было показано, что распространённость несостоятельного рубца на матке после первого КС в группе из 263 женщин составила 49,6% при оценке с помощью трансвагинального ультразвукового исследования и 64,5% при оценке с помощью соногистерографии через 6–12 недель [8].

Rotas и соавт. сообщают, что примерно в 52% случаев после первого КС возникает повторная беременность [9, 10]. Её исход зависит от состоятельности рубца на матке.

Кроме того, бесплодие также может быть ассоциировано с наличием рубца на матке после КС [11]. В работе Ohashi и соавт. показано, что в группе КС число последующих родов (вне зависимости от родоразрешения) было на 2% ниже по сравнению с группой женщин, у которых родоразрешение проходило вагинальным путём [11].

Несмотря на большое число исследований рубцового дефекта после КС, международное признанное определение было согласовано только в 2019 г. европейским сообществом, которое определило несостоятельный рубцовый дефект после КС как анатомический дефект на передней стенке тела матки в области рубца с истончением миометрия не менее чем на 2 мм [12]. Однако критерии несостоятельности рубца на матке остаются дискутабельным вопросом [13].

Точная распространённость образования рубцового дефекта после КС неизвестна и варьирует от 19,7 до 100,0% [12], что, по-видимому, зависит от используемого определения, дизайна исследования, факторов риска и диагностического подхода.

В связи с данными показателями особое значение приобретают вопросы диагностики и тактики ведения больных с рубцом на матке, а также изучение принципов заживления ткани на матке и факторов, приводящих к несостоятельности рубца.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ РУБЦОВОЙ ТКАНИ НА МАТКЕ

Заживление ран — процесс, включающий воспаление, пролиферацию и ремоделирование, посредством которого происходит восстановление повреждённой ткани и формируется рубцовая ткань [5]. Этот процесс основан на сложном и обширном взаимодействии факторов роста и цитокинов, которые координируют синтез различных типов клеток [5].

Большинство авторов считают, что заживление миометрия в нижнем маточном сегменте после КС происходит за счёт образования рубцов, но существуют большие различия в размере и остаточной толщине миометрия, в зависимости от того, где именно располагается рубец [14].

Разрез на матке в процессе выполнения КС приводит к чрезмерной активации фибробластов и непрерывной секреции коллагена [5], избыточное отложение коллагена препятствует пролиферации, дифференцировке и миграции нативных клеток матки и вызывает образование рубцов в миометрии [15]. Гиперпролиферация часто происходит из-за нарушения регуляции факторов роста и цитокинов во время ремоделирования, что приводит к образованию рубцов.

В качестве начального подхода к оценке изменения процесса заживления тканей в матке человека Roeder и соавт. изучали гистопатологию, возникающую в результате ятрогенных травм миометрия, таких как КС [14]. При гистологическом исследовании рубцов на миометрии нижнего маточного сегмента в дополнение к ожидаемой фиброзной рубцовой ткани было отмечено нарушение структуры миофибрилл, которое проявлялось расположением гладкомышечных клеток миометрия перпендикулярно поверхности эндометрия, эластозом, отёком тканей и воспалением [14]. Также наблюдались небольшие миомы, гиперплазия миометрия, келоидоподобное изменение рубца и аденомиоз, которые могут быть маркерами нарушения заживления ткани матки.

Исследования in vivo показывают, что гетерогенная перестройка миометрия после хирургического вмешательства зависит как от фенотипа, так и от генотипа [16, 17]. В работе Buhimschi и соавт. заживление миометрия после КС изучали с использованием двух штаммов мышей с различными характеристиками заживления ран и ремоделирования коллагена: MRL/MpJ(+/+) — фенотип высокого заживления, C57Bl/6 — фенотип низкого заживления [16]. Гистологически было обнаружено значительное различие в заживлении ран между двумя штаммами мышей, показывающее, что различия в регенеративной способности приводят к гистологическим, митотическим и функциональным различиям в биомеханических свойствах миометрия с рубцами после КС.

В процессе заживления ран матки участвует множество клеток: эндотелиальные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, лимфоциты, фибробласты, клетки миометрия, а также популяция стволовых клеток, обнаруженных в миометрии, myoSP (боковая популяция клеток миометрия) [17]. В исследовании Lofrumento и соавт. показано, что повышенное соотношение изоформ трансформирующего фактора роста β1 и β3 (TGF-β1/β3) уменьшает образование рубцов и фиброз. Изменённая экспрессия фактора роста соединительной ткани (CTGF) может быть фактором, участвующим в формировании аномальных рубцов в нижнем сегменте матки после КС и несостоятельного рубца на матке [17]. Недостаток основного фактора роста фибробластов (bFGF) приводит к уменьшению отложения коллагена в месте раны и образованию более толстых рубцов. Также отмечено изменение экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF) в гладкомышечных клетках миометрия во время раскрытия шейки матки. Считается, что это изменение играет определённую роль в процессе заживления.

Monavarian и соавт. представили обновлённую информацию о стратегиях заживления ран без рубцов с учётом роли различных типов клеток, факторов роста, цитокинов и внеклеточных компонентов [18]. Показано, что при заживлении ран без рубцов уровень интерлейкина-6 (IL-6) был снижен, в то время как уровни интерлейкина-10 (IL-10) и эпидермального фактора роста (EGF) повышены. Экспрессия TGF-β3 была значительно повышена, а экспрессия TGF-β1 снижена, что дополнительно проясняет механизм, связанный с заживлением ран без рубцов.

Интересным является исследование Yao и соавт., которые обнаружили, что Exo (экзосомы стволового происхождения), полученные из BMSC (мезенхимальных стволовых клеток костного мозга), могут способствовать восстановлению эндометрия через сигнальный путь TGF-β1/Smad [19]. Также показано, что TGF-β увеличивает пролиферативную способность эндометриальных и мышечных клеток, способствует регенерации микрососудистой системы и восстанавливает способность эндометрия к имплантации и поддержанию развития эмбриона до жизнеспособной стадии посредством трансплантации конструкций коллаген-/мезенхимальные стволовые клетки (BM-MSC). Дальнейшее изучение TGF-β, его нижестоящих сигналов и роли сигналов может обеспечить новые терапевтические мишени для уменьшения образования несостоятельных рубцов [5].

Также продемонстрировано, что фактор роста соединительной ткани (CTGF) играет роль в стимулировании адгезии различных типов клеток, включая эндотелиальные клетки сосудов человека, эпителиальные клетки лёгких и фибробласты [5]. Процесс адгезии, опосредуемой CTGF, инициируется фосфорилированием белка киназы фокальной адгезии, которое происходит, когда CTGF связывается с различными молекулами клеточной поверхности, включая фибриноконнектин, протеогликаны клеточной поверхности и интегрины, что приводит к усилению фокальной адгезии [5]. В дополнение CTGF может стимулировать выработку TGF-β и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [5, 20]. Pollio и соавт. подтвердили, что CTGF может быть причиной аномального рубцевания в нижних сегментах матки после КС, а также потенциальной причиной разрыва матки из-за изменений в образовании грануляционной ткани и ангиогенезе [20]. Уже в другой работе Sun и соавт. приходят к выводу, что потенциально можно было бы улучшить рост грануляционной ткани и ангиогенез за счёт регуляции CTGF, что в итоге уменьшит степень рубцевания [5].

IL-10 был предложен в качестве альтернативы для лечения рубцов на основании доклинических исследований [5]. При сравнении дефектов кожи и мягких тканей у мышей с нокаутом по IL-10 и контрольных мышей дикого типа было обнаружено, что IL-10 может способствовать заживлению ран и уменьшать образование рубцов путём ингибирования воспалительной реакции. King и соавт. обнаружили, что IL-10 может предотвращать образование рубцов путём ингибирования продукции IL-6, IL-8 и TGF-β [21]. Важно отметить и негативную сторону: повышенные уровни IL-10 также были связаны с развитием эндометриоза [22]. Учитывая эти результаты, разумно выдвинуть гипотезу о том, что заживление разрезов на матке и образование рубцов могут быть улучшены за счёт регуляции уровня IL-10, но стоит учитывать некоторые особенности [5].

Заживление ран представляет собой сложный, строго контролируемый процесс, требующий скоординированной активности клеточных факторов, участвующих в заживлении. Изменения на каждом этапе могут привести к нарушению в процессе заживления.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЗАЖИВЛЕНИЕ ТКАНИ, СВЯЗАННЫЕ С ПАЦИЕНТОМ

Заживление ткани является сложным биологическим процессом, который зависит от множества факторов, включая связанные с пациентом, влияющие на скорость и успешность заживления: генетическая предрасположенность, ожирение, преэклампсия, соматические патологии, например, артериальная гипертензия [12, 23].

Интересным является наблюдение Vervoort и соавт.: у большинства пациенток, которых осматривали для лапароскопической пластики больших рубцовых дефектов, матка находилась в положении ретрофлексио [23]. Это подтверждается двумя исследованиями, в которых сообщалось о более высокой частоте несостоятельных рубцов на матке у женщин с ретрофлексией, важно отметить, что дизайн исследования в этих случаях не предполагал определения положения матки до КС [24]. Таким образом, остаётся вопрос, что было первым: ретрофлексия матки, которая привела к неадекватному заживлению рубца, или ретрофлексия — это результат самого рубца. Одна из возможных гипотез для объяснения этого открытия была связана с неполным заживлением раны, вызванным положением матки в ретрофлексио, ухудшающим перфузию сосудов [23], по другим данным [12], эта гипотеза подвергнута сомнению.

Кроме того, стоит учитывать факторы, которые, как известно, ухудшают заживление ран и достоверно связаны с увеличением частоты образования несостоятельного рубцового дефекта: сахарный диабет, индекс массы тела (ИМТ), курение и возраст матери [12].

Herstad и соавт. показали, что с увеличением возраста матери увеличивалось количество оперативных родов, а также повышался риск материнских осложнений [25].

Распространённость соматических заболеваний (гипертоническая болезнь, сахарный диабет) растёт с каждым годом [26]. Martin и соавт. в метаанализе определили значимую связь между сахарным диабетом и инфекцией в послеоперационной ране при различных типах вмешательства [26]. У больных сахарным диабетом существует чёткая связь между нарушением заживления ран и избыточным образованием так называемых внеклеточных ловушек нейтрофильных клеток (NETs) нейтрофилами, инфильтрирующими ткань раны [27]. NETs состоят из ДНК, покрытой цитруллинированными гистонами и антимикробными пептидами, высвобождаемыми нейтрофилами с повышенной экспрессией пептидил-аргининдейминазы 4 (PADI4) и кальция [27]. Их физиологическая роль заключается в быстром и неспецифическом связывании и нейтрализации патогенов [27]. Предполагается, что гипергликемия ухудшает и без того повышенный исходный уровень нетоза у пациентов с сахарным диабетом, что ещё больше усиливает его пагубные последствия и может повлиять на заживление рубца после КС.

Пациенты, страдающие от упомянутых выше заболеваний, зависят от ежедневного приёма лекарств для их лечения. Stuermer и соавт. провели исследование, в котором изучили влияние различных гипотензивных препаратов на заживление ран [28]. Было показано, что антигипертензивные препараты оказывают влияние на кератиноциты и фибробласты. Для ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидных диуретиков заживление ран в органотипических 3D-моделях замедляется, блокаторы β-рецепторов, по-видимому, в небольшой степени улучшают заживление ран, как и блокаторы кальциевых каналов [28].

Существуют объективные доказательства того, что ожирение связано с рядом послеоперационных осложнений. В частности, в отношении заживления ран: анатомические особенности жировой ткани, сосудистая недостаточность, изменения клеточного состава, изменения в иммунных медиаторах и дефицит питательных веществ [29].

При ожирении увеличение жировой ткани может привести к гипоксии, которая способна спровоцировать воспаление, фиброз и резистентность к инсулину [29, 30]. В дополнение к избыточной экспрессии коллагена VI (col6) ожирение связано с повышенной экспрессией 11f3-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11f3HSD1) [30]. Вследствие нарушения ангиогенеза в жировой ткани растёт уровень гипоксии и повышается фактор 1 альфа (HIF1α) [31], что инициирует местное воспаление и фиброз за счёт активации лизилоксидазы (LOX) по сшиванию коллагена I и III [29, 31]. Следовательно, избыточная экспрессия этих факторов ухудшает заживление ран, подавляя ангиогенез, необходимый для восстановления сосудистой сети раны, и способствует прогрессированию гипоксии и фиброза при ожирении. Другие предлагаемые механизмы, при которых чрезмерное ожирение приводит к нарушениям микроциркуляции, включают снижение доступности оксида азота, ведущее к снижению плотности кровеносных сосудов и нарушению кровотока, и длительное повышение уровня свободных жирных кислот в крови из-за увеличения жировой массы, ухудшающее наполняемость капилляров [30].

Курение значительно влияет на функцию нейтрофилов, например, на хемотаксис, фагоцитоз и воспалительную реакцию [32]. В статье Aspera-Werz и соавт. исследовалось влияние курения на заживление ран и инфекции тканей в качестве основных осложнений у курильщиков [32]. У курильщиков изменены механизмы защиты от патогенов, поскольку уровень нейтрофилов у них выше, чем у некурящих, а более высокая экспрессия PADI4 была ассоциирована с повышенной частотой осложнений.

Взятые вместе, эти данные подтверждают многофакторную природу образования несостоятельного рубца на матке после КС, которая, вероятно, является комбинацией как хирургических, так и анатомических факторов (недостаточное кровоснабжение и ретрофлексия матки), а также факторов, связанных непосредственно с пациентом.

ГИПОТЕЗЫ ФОРМИРОВАНИЯ НЕСОСТОЯТЕЛЬНОГО РУБЦА НА МАТКЕ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ

Отношение шансов развития несостоятельного рубца на матке у женщин с КС в анамнезе составляет приблизительно 2,0, а частота КС в общей популяции — приблизительно 35% [33]. В исследовании Tang и соавт. были обнаружены статистически значимые показатели, влияющие на развитие несостоятельного рубца на матке после КС у женщин с КС и без КС, к ним относились положение матки, возраст на момент КС, продолжительность КС, период родов, когда проводилось КС, техника наложения швов, интраоперационная кровопотеря (все р <0,01). Между двумя группами не было существенных различий по возрасту, количеству КС и методу анестезии (р >0,05).

Bij de Vaate и соавт. выделили 3 основных группы факторов, связанных с формированием несостоятельного рубца на матке: связанные с формированием нижнего сегмента матки/уровнем разреза на матке; связанные с техникой наложения швов на матку; связанные с заживлением раны [16]. Также авторы выделяют четвёртую группу факторов, включающую в себя другие возможные факторы (соматические патологии, курение, возраст, ИМТ, паритет, многоплодная беременность, время операции, отягощённый акушерско-гинекологический анамнез).

В работе Vervoort и соавт. выдвинута гипотеза о том, что факторы, влияющие на развитие несостоятельного рубца на матке, можно разделить не на 4 группы, а лишь на две: факторы, связанные с оперативным вмешательством, и факторы, связанные с пациентом [23].

РУБЕЦ НА МАТКЕ ПОСЛЕ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СЕГОДНЯ

В литературе описано несколько методов диагностики, которые включают двух- и трёхмерное трансвагинальное ультразвуковое исследование с физиологическим раствором/гелевым контрастом или без, которое является основным методом диагностики [12]; также описано применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) [12], компьютерной томографии [6], гистероскопии и соногистерографии [23].

Важно отметить, что предельное значение толщины рубца, с помощью которого можно прогнозировать повышенный риск его разрыва, не установлено [3].

Jordans и соавт., используя модифицированную процедуру Delphi, представили обновлённые рекомендации по ультразвуковой оценке рубцового дефекта [34]. Большинство экспертов согласились с тем, что несостоятельный рубцовый дефект следует определять как углубление в месте рубца после КС глубиной не менее 2 мм [34]. При этом отдельно рекомендуется выделять сложный рубец, с наличием дополнительных дефектов.

В процессе работы были выделены клинически значимые измерения, которые включают в себя длину, глубину, толщину, измеренную в верхушке рубца (остаточную толщину миометрия — RMT), ширину, толщину прилегающего к рубцовому дефекту миометрия (AMT), расстояние между рубцовым дефектом и VV-складкой (VV-складка представляет собой складку треугольной формы между мочевым пузырем, влагалищем и шейкой матки, созданную путём помещения трансвагинального зонда в передний свод влагалища), а также расстояние между рубцовым дефектом и наружным зевом [34]. Было решено, что длину, глубину и RMT следует измерять в сагиттальной плоскости. Поперечная плоскость считалась подходящей только для измерения ширины рубцового дефекта и выявления ответвлений; повторять измерения глубины и RMT в этой плоскости не рекомендовалось. Длину, глубину и ширину следует измерять в той плоскости, в которой она наибольшая; RMT следует измерять в сагиттальной плоскости, в которой рубцовый дефект имеет наименьшую RMT. Таким образом, для простых рубцов все измерения могут проводиться в одной плоскости, для сложных рубцов может потребоваться более одной плоскости [34].

Интересно, что ранее Osser и соавт. показали, что ультразвуковыми критериями, которые наилучшим образом позволяли отличить дефекты, классифицированные врачом функциональной диагностики как несостоятельный рубец после гистеротомии у женщин, перенёсших первое КС, была RMT, а также соотношение RMT/AMT [35]. Оптимальное значение RMT для прогнозирования большого дефекта после первого КС указывалось менее 2,5 мм.

Verberkt и соавт. отмечают, что использование допплерографии не является обязательным при стандартных измерениях рубцового дефекта, но это может быть полезным для дифференциальной диагностики [36].

Использование МРТ для диагностики несостоятельного рубца на матке является новой областью, представляющей как клинический, так и исследовательский интерес. Хотя в настоящее время нет рекомендаций по её использованию, преимущества МРТ при оценке состояния таза включают более высокий контраст мягких тканей по сравнению с УЗИ, в дополнение к снижению вариабельности между наблюдателями [37]. В работе Nair и соавт. показано, что Т2-взвешенные МРТ-изображения помогают лучше оценить RMT [6]. В работе Donnez и соавт. сопоставлены гистологические особенности рубца с результатами предоперационной МРТ [37]. Измерение RMT при гистологическом исследовании было сопоставимо с результатами предоперационной МРТ: 1,4±0,77 мм против 1,4±0,7 мм соответственно [37].

В сравнительном исследовании Tang и соавт. рассматривалось 147 рубцовых дефектов, оцененных с помощью МРТ: средняя глубина и длина оказались значительно больше, чем при измерении с помощью УЗИ [33].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заживление разреза на матке — сложный процесс, включающий множество этапов. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов. Особо подчеркивается участие TGF-β, CTGF, bFGF, PDGF, VEGF, IL-6 и IL-10 в этиологии заживления ран, а взаимодействие между этими факторами роста и цитокинами в совокупности регулирует различные стадии заживления. Однако до сих пор существуют неизвестные области в молекулярных механизмах заживления разреза на матке, которые требуют дальнейшего изучения, так как формирование несостоятельного рубца на матке после КС является частым осложнением, которое влечёт за собой развитие ряда неблагоприятных сценариев, среди которых увеличение риска кровотечений, предлежания и врастания плаценты, хронической тазовой боли, диспареунии, дисменореи, постменструальных кровянистых выделений.

Ранняя диагностика необходима для поддержания здоровья и благополучия женщины, а также для предотвращения осложнений в следующих беременностях, что подчёркивает важность качественной диагностики и создания адекватных критериев оценки рубцовой ткани на матке после КС, которых на сегодняшний день, к сожалению, нет. Структурированный подход к оценке рубцового дефекта на матке после КС в повседневной клинической практике сможет облегчить и предупредить ряд осложнений и скорректировать тактику ведения пациенток с рубцом на матке.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам перинатального центра ГБУЗ «Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова» (Москва).

Вклад авторов. М.А. Гуляева, А.А. Жилкина — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста, редактирование статьи; Д.С. Бокиева, О.Б. Панина — концепция литературного обзора, редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Acknowledgements.The authors are grateful to the staff of the perinatal center of the State Budgetary Healthcare Institution Vorokhobov City Clinical Hospital No. 67 (Moscow).

Authors’ contributions. M.A. Gulyaeva, A.A. Zhilkina performed literature review, collected and analyzed literature sources, prepared and wrote the text, and edited the manuscript; D.S. Bokieva, O.B. Panina developed the concept of the literature review, edited the manuscript. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Об авторах

Мария Анатольевна Гуляева

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ma.gulyaevaa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7086-1055
SPIN-код: 6148-8660

студентка

Россия, Москва

Арина Андреевна Жилкина

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: gynzar@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-3914-404X

аспирант

Россия, Москва

Дарья Сергеевна Бокиева

Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова

Email: smirnovadasha9100@bk.ru
ORCID iD: 0009-0003-4761-6742

зав. отделением ультразвуковой и пренатальной диагностики 

Россия, Москва

Ольга Борисовна Панина

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: olgapanina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1397-6208
SPIN-код: 2105-6871

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы