Оценка эффективности пролонгированного применения медикаментозных средств у пациенток с миомой матки

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Миома матки относится к часто встречающимся гинекологическим заболеваниям, которые, по нашим данным, имеют 4% женщин в возрасте до 21 года, 31% — в возрасте 21–40 лет, 65% — в возрасте 40–50 лет. При этом в среднем репродуктивном возрасте лейомиома матки может сочетаться в 21% случаев с бесплодием, в 27% — с невынашиванием беременности, в 29% — с дисфункцией яичников [1].

В настоящее время принято считать, что миома матки — это доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки [2]. Моноклональность означает, что формирование узла миомы матки происходит от одной первично трансформированной, мутантной клетки миометрия (миоцита) [3].

Так как миома матки не имеет злокачественного потенциала, с биологической точки зрения она обречена на гибель, то есть инволюцию. При этом жизненный цикл миоматозного узла можно разделить на четыре фазы: первая — пролиферативная фаза, происходит рост узла за счёт синтеза внеклеточного матрикса, избыточного в сравнении с интенсивностью ангиогенеза; вторая фаза — прогрессирующий избыток миоцитов отдаляет их от кровеносных сосудов и возникает интерстициальная ишемия; третья фаза — прогрессирует клеточная дегенерация и наступает атрофия миоцитов; четвёртая фаза — в результате дистрофического коллапса трансформированная клетка гибнет. При этом клеточная смерть первично изменённого миоцита лейомиомы матки называется термином «инаноз» (inanosis, от англ. inanition — истощение) [3, 4].

Абсолютно точные причины развития миомы матки остаются неизвестными, несмотря на то что специальная научная литература содержит много информации, имеющей отношение к эпидемиологии, генетике, гормональным аспектам и молекулярной биологии данной доброкачественной опухоли [1–4]. При этом очень важным в уточнении этиологии и понимании патогенеза лейомиомы матки является установление причины не только формирования, но и развития опухоли.

Отмечено, что рост миомы матки наблюдается не только во время беременности, но и в лютеиновую фазу менструального цикла [5]. Установлено также, что 90% клеток пролиферирующих миом матки содержат активные рецепторы прогестерона [6]. При этом в ткани лейомиомы прогестерон усиливает пролиферацию, тормозит апоптоз и активирует ангиогенез [3]. Следовательно, клинические наблюдения и научные исследования свидетельствуют о том, что эндогенный прогестерон может быть важным стимулятором роста миомы матки [1, 3, 5, 6].

Широкое распространение ультразвукового метода исследования позволяет выявлять узлы миомы матки до выраженных клинических проявлений заболевания, в том числе и у женщин, которые планируют в будущем реализацию детородной функции. При этом нужно учитывать, что в течение всего репродуктивного периода будет наблюдаться тенденция к увеличению размеров узлов миомы матки с разной интенсивностью в определённые периоды жизни под влиянием эпигенетических факторов [1–3].

По данным зарубежных авторов, самый быстрый рост наблюдается у интрамуральных узлов размером до 20 мм, а медленнее всего растут субмукозные узлы среднего размера [7]. При этом выжидательная тактика может приводить к развитию таких миоматозных узлов, которые могут стать причиной бесплодия, осложнённого течения беременности и родов [1–4]. Поэтому к современным тенденциям относят активную тактику ведения больных, подразумевающую применение медикаментозных средств и выполнение органосохраняющих операций.

Выбор тактики ведения пациенток с миомой матки, желающих сохранить свою детородную функцию, должен быть строго индивидуальным и учитывать не только размеры, локализацию и количество узлов, но и возраст, репродуктивный анамнез, паритет родов, сопутствующую гинекологическую и соматическую патологию и др. [1–3].

Мы придерживаемся мнения, что для пациенток до 35 лет с размерами узлов не более 20 мм предпочтительным для стабилизации роста миомы матки будет являться приём микродозированных комбинированных оральных контрацептивов с долей эстрогенного компонента 20 мкг [1–3, 8].

У ранее рожавших пациенток с сопутствующим аденомиозом, обильными менструациями и узлами миомы, не деформирующими полость матки, для уменьшения клинических симптомов заболевания и стабилизации роста лейомиомы может быть использована внутриматочная левоноргестрел-высвобождающая система [1–3, 8].

Для более сложной категории пациенток, с множественными и относительно большими (до 6,5 см) размерами узлов, а также откладывающими деторождение на неопределённо долгое время, целесообразным и патогенетически обоснованным будет являться назначение в пролонгированном режиме препарата мифепристон, относящегося к модулятору прогестероновых рецепторов. Одним из фармакологических действий указанной группы препаратов является блокирование в узлах миомы матки рецепторов к прогестерону, то есть гормону, который, как ранее было отмечено, усиливает пролиферацию, тормозит апоптоз и активирует ангиогенез в ткани матки [1, 3, 5, 9].

Среди модуляторов прогестероновых рецепторов в настоящее время в нашей стране разрешён к применению на практике для консервативного и длительного лечения пациенток с миомой матки препарат, содержащий в одной таблетке мифепристон в дозе 50 мг.

Следует отметить, что мифепристон, в отличие от эндогенного прогестерона, обладает в 10 раз более высокой способностью связываться с прогестероновыми рецепторами на матке [5, 8]. Главным механизмом действия мифепристона является образование стабильных димеров рецепторов прогестерона на уровне эндометрия и миометрия, не обладающих прогестагеновой активностью [2, 3, 8]. Важно отметить, что мифепристон не влияет на минеральную плотность костной ткани и не вызывает вегетососудистых реакций, так как сывороточный уровень эстрадиола остается на значениях, соответствующих фолликулиновой фазе [1, 3, 9].

В ряде исследований было доказано антипролиферативное, проапоптическое, антифибринолитическое действие мифепристона на миоматозные узлы, а также показана их способность снижать в миоме матки экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста [5, 6, 9].

Цель исследования. Провести клинико-лабораторно-инструментальную оценку 5-летнего применения у пациенток с миомой матки микронизированного орального контрацептива, содержащего эстроген-гестаген, внутриматочной левоноргестрел-высвобождающей системы и модулятора прогестероновых рецепторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под проспективным наблюдением находились 108 женщин с миомой матки. Возраст пациенток — от 21 до 40 лет, средний возраст — 28,2±2,9 года.

Критерии исключения из исследования: возраст до 21 года и старше 40 лет; наличие показаний для оперативного лечения и противопоказаний для назначения лекарственных средств для консервативной терапии миомы матки; отсутствие возможности регулярного и длительного гинекологического врачебного наблюдения.

Критерии включения пациенток в исследование: репродуктивный возраст от 21 до 40 лет; отсутствие показаний для оперативного лечения лейомиомы; отсутствие противопоказаний и информированное согласие пациентки для назначения рекомендуемых препаратов; планирование реализации детородной функции в будущем; регулярное периодическое проведение ультразвукового исследования и гинекологического консультирования.

В зависимости от предложенного применения медикаментозных средств пациентки были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошли 42 женщины с размерами миоматозных узлов, не превышающих 2 см, которым был рекомендовал для контрацепции и профилактики прогрессирующего роста миоматозных узлов приём микронизированного орального контрацептива, состоящего из этинэстрадиола (20 мкг) и дезогестрела (150 мг). Препарат пациентки принимали в обычном режиме контрацепции: ежедневно по 1 таблетке в течение 21 дня с последующим 7-дневном перерывом.

Во 2-ю группу вошли 34 женщины, у которых миома матки сочеталась с аденомиозом, им была поставлена внутриматочная спираль, содержащая левоноргестрел.

В 3-ю группу вошли 33 женщины, у которых для уменьшения размеров и стабилизации роста узлов миомы матки использовали в качестве консервативной терапии модулятор прогестероновых рецепторов — препарат, содержащий мифепристон в дозе 50 мг. Указанный препарат пациентка принимала ежедневно per os по 1 таблетке в течении 3 мес., затем делался перерыв на 3 мес., далее — повторный приём препарата в указанном режиме ещё на 3 мес. В течение 12 мес. дважды применялся 3-месячный курс терапии указанным препаратом с двукратным перерывом.

Пациентки находились под наблюдением 5 лет. Определённый временной период был обусловлен допустимой длительностью использования внутриматочного контрацептива и сопоставимостью указанного времени наблюдения по отношению ко всем пациенткам. Обязательный плановый консультативный осмотр в первый год проводился через 1, 3, 6 и 12 мес., затем — через 2, 3, 4 и 5 лет от начала наблюдения.

Проводили стандартное клиническое и лабораторное обследование. Выполняли трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза, при этом основное внимание обращали на линейный размер (наибольший диаметр) узлов миомы матки, особенно доминирующего узла. Кроме того, у всех пациенток определяли объём матки, который вычисляли по формуле Brunn: (длина × ширина × высота) × 0,457.

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием пакета программ Statistica 12.0, SPSS Statistics. Для показателей рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку среднего, 95% доверительный интервал. Доверительный интервал относительной частоты бинарных признаков рассчитывали с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентки 1-й группы были более молодого возраста, имели более благоприятный репродуктивный анамнез и у них значительно реже встречалась соматическая патология, которая не являлась противопоказанием для приёма контрацептивных средств (табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток трёх групп исследования

Table 1. Clinical characteristics of patients assigned to the study groups

Параметр Parameter	1-я группа Group 1 (n=42)	2-я группа Group 2 (n=34)	3-я группа Group 3 (n=33)
Возраст, лет (M±m) / Age, years (M±m)	27,5±3,5	33,1±3,2	34,3±2,7
Нарушения менструального цикла, абс. (% ) Menstrual disorders, abs. (%)	15 (35,7)	14 (41,2)	13 (39,4)
Нарушения менструального цикла, абс. (% ) Menstrual disorders, abs. (%): – opsomenorrhoea, proiomenorrhoea – hypermenorrhoea, polymenorrhoea – algodysmenorrhoea	11 (73,3) 4 (26,7) 13 (86,7)	4 (26,7)* 12 (85,7)* 11 (85,7)	3 (23,1)* 10 (76,9)* 5 (38,5)*
Репродуктивный анамнез, абс. (% ): Reproductive history, abs. (%): – роды вагинальные/роды абдоминальные vaginal delivery/abdominal delivery – беременности ранее не было nulligravida – инструментальное внутриматочное вмешательство по поводу акушерско-гинекологической патологии invasive intrauterine intervention due to the obstetric or gynecological disorders	12 (28,6)/6 (14,3) 24 (57,1) 8 (19,0)	21 (61,8)*/13 (38,2)* — 32 (94,1)*	13 (39,4)/3 (9,1) 17 (51,5) 11 (33,3)
Хронические экстрагенитальные заболевания, абс. (%) Chronic extragenital diseases, abs. (%)	7 (16,7)	11 (32,4)	21 (63,6)*
Длительность заболевания (лейомиома матки), лет (M±m) Duration of disease (uterine leiomyoma), years (M±m)	Неизвестна Unknown	6,2±2,6	9,1±3,1

* Статистическая достоверность различий (p <0,05) при сравнении указанного параметра с пациентками из 1-й группы.

* Statistically significant difference (p < 0.05) vs. Group 1.

 

Среди пациенток 2-й группы достаточно часто встречались те, кто имел в анамнезе инструментальное выскабливание слизистой матки по поводу артифициального аборта, выкидыша, неразвивающейся беременности или внутриматочной гинекологической патологии (полип, гиперплазия и др.). Следует отметить, что вероятнее всего механическая травматизация слизистой матки в период ранее проведённых внутриматочных хирургических вмешательств и являлась основной причиной развития аденомиоза у пациенток этой группы (см. табл. 1).

Особенностью пациенток 3-й группы являлось то, что они были более старшего возраста и у них чаще встречались неосложнённые хронические экстрагенитальные заболевания. При этом среди них одинаково часто встречались женщины, ранее имевшие беременность и роды, а также те, у которых не было беременностей, но которые планировали реализацию детородной функции в будущем (см. табл. 1).

Следует отметить, что во всех группах с одинаковой частотой встречались пациентки с нарушениями менструальной функции (см. табл. 1). Однако характер дисфункции был разным. У пациенток 1-й группы чаще встречались нарушения в виде удлинения (opsomenorrhoea) или укорочения (proiomenorrhoea) менструального цикла, тогда как у пациенток 2-й и 3-й групп чаще наблюдались обильные (hypermenorrhoea) и продолжительные (polymenorrhoea) менструальные выделения. С одинаковой частотой в 1-й и 2-й группах встречались пациентки с болезненными менструациями (algodysmenorrhoea).

Для пациенток 1-й группы обнаружение узлов миомы матки в большинстве случаев являлось сонографической (ультразвуковой) диагностической находкой. Пациентки других групп знали о наличии узлов миомы матки. Однако какие-либо профилактические терапевтические действия, направленные на предупреждение увеличения размеров миомы матки, не проводились. При этом наиболее длительный период пассивного наблюдения за миомой матки отмечался у пациенток 3-й группы (см. табл. 1).

Для 30,9% пациенток 1-й группы понадобилось определённое (от 1 до 3 мес.) время для адаптации организма к приёму контрацептивов, содержащих эстроген-гестаген, и для прекращения таких нежелательных эффектов, как тошнота, слабость, снижение либидо и др. (рис. 1).

 

Рис. 1. Переносимость используемых медикаментозных средств у наблюдаемых пациенток с миомой матки, %.

Fig. 1. Study drug tolerability in patients with uterine myoma, %.

 

Некоторые (20,5%) пациентки 2-й группы отмечали, что после установления внутриматочной гормональной системы у них чаще стали возникать рецидивы влагалищных дисбиотических нарушений (см. рис. 1).

Небольшое (15,2%) количество пациенток 3-й группы отмечало, что на фоне начала приёма антигестагенного препарата у них появлялись слабость и быстрые колебания психоэмоционального настроения (см. рис. 1). Однако дополнительное применение в дни приёма мифепристона (50 мг) препаратов растительного происхождения, воздействующих на психоэмоциональную сферу, эффективно устраняло указанные симптомы. При этом важно отметить, что перечисленные и поддающиеся фитокоррекции симптомы не являлись причиной для отказа пациентки от продолжения рекомендованной консервативной терапии с применением препарата, относящегося к модулятору прогестероновых рецепторов.

У пациенток всех групп, которые изначально имели железодефицитные состояния, на фоне проводимой терапии происходило постепенное (в течение 3–6 мес.) повышение уровня гемоглобина без дополнительного приёма противоанемических препаратов. Безусловно, что это произошло из-за снижения кровопотери при уменьшении объёма менструально-подобных выделений.

Изменений в биохимическом анализе крови у пациенток всех групп на фоне применения перечисленных препаратов не наблюдали.

Значения гемастазиограммы у небольшого (14,2%) количества пациенток 1-й группы незначительно менялись в пределах физиологически допустимых значений в первые 1–3 мес. приёма комбинированных оральных контрацептивов. В последующем изменений в данном лабораторном анализе у этих пациенток мы не наблюдали.

Пациентки 1-й и 2-й групп положительно отнеслись к уменьшению объёма менструально-подобных выделений и устранению дисменореи.

Пациентки 3-й группы до начала терапии были предупреждены, что на фоне приёма препарата, относящегося к группе модуляторов прогестероновых рецепторов, могут наблюдаться скудные или полностью прекращаться менструально-подобные выделения, а потому к развитию опсо- или аменореи они относились спокойно. Важно отметить, что терапия препаратом, содержащим мифепристон 50 мг, с началом менструального цикла позволяла предупредить развитие гиперпластических процессов эндометрия у всех пациенток на протяжении периода наблюдения.

Две (4,8%) пациентки из 1-й группы были вынуждены прекратить приём микродозированных оральных контрацептивов по причине зафиксированного увеличения (в 2–2,5 раза) размеров миоматозных узлов через 6 и 12 мес. Незначительное (10–15%) увеличение размеров узлов миомы матки при приёме микродозированных контрацептивов наблюдалось ещё у 5 (11,9%) женщин с изначально малыми их размерами. Уменьшение размеров узлов только на 5% наблюдалось у 1 (2,4%) пациентки из этой группы. Однако нужно отметить, что у большинства (80,9%) пациенток 1-й группы средние размеры узлов сохранились на уровне начала приёма контрацептивных препаратов (рис. 2).

 

Рис. 2. Изменение размеров миоматозных узлов у наблюдаемых пациенток, %.

Fig. 2. Change in the diameter of myomas in the study patients, %.

 

Несмотря на общие положительные клинические изменения, которые наблюдались на фоне применения внутриматочной левоноргестрел-высвобождающей системы, тенденция к увеличению размеров узлов миомы матки сохранялась у большинства (58,8%) пациенток. При этом размеры миоматозных узлов у пациенток этой группы в среднем увеличились от первоначальных к концу 5-летнего периода наблюдения на 20–30%. Стабильные размеры узлов наблюдались у 12 (35,3%) пациенток 2-й группы, а незначительное (на 15,0%) уменьшение размеров узлов — только у 2 (5,9%) женщин (см. рис. 2).

У подавляющего числа пациенток 3-й группы в течении 3-месячного курса приёма препарата, содержащего мифепристон 50 мг, отмечалось уменьшение размеров узлов, при этом в последующие 3 мес. лекарственного перерыва наблюдалась стабилизация роста узлов миомы матки. Однако у 1 (3,0%) пациентки из данной группы на фоне первого 3-месячного курса приёма указанного лекарственного средства не наблюдалось уменьшения размеров миомы матки, а потому эта пациентка была выведена из проспективного исследования. В целом в данной группе пациенток через 5 лет после повторяющихся курсов терапии мифепристоном (в дозе 50 мг) уменьшение от первоначальных размеров узлов миомы матки произошло на 40–50% (см. рис. 2). При этом нужно отметить, что уменьшенные размеры миоматозных узлов до клинически малозначимых снижали риск развития неблагоприятных условий для развития акушерских осложнений у этой группы пациенток в будущем.

Так как некоторые пациентки по вышеуказанным причинам были выведены из исследования, общая оценка влияния 5-летнего лечебно-профилактического лечения проведена у 40, 34 и 32 пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты сонографии матки в период 5-летнего наблюдения за пациентками с миомой, M±m; 95% ДИ

Table 2. The results of sonography of the uterus during a 5-year follow-up of patients with uterine myoma, M±m; 95% CI

Период наблюдения Observation period	Максимальный линейный размер доминирующего миоматозного узла, см Maximum linear size of the dominant myomatous node (cm)			Объём матки, см3 Uterine volume (cm3)
	1-я группа Group 1 (n=40)	2-я группа Group 2 (n=34)	3-я группа Group 3 (n=32)	1-я группа Group 1 (n=40)	2-я группа Group 2 (n=34)	3-я группа Group 3 (n=32)
Перед началом терапии Before starting therapy	1,70±0,25; 1,2–2,0	3,70±0,60; 3,1–5,1	4,80±0,40*; 3,7–6,5	4,30±0,30; 4,1–4,5	5,50±0,25*; 4,8–6,9	7,10±0,30*; 6,2–9,2
Через 1 мес. After 1 month	1,60±0,32; 1,1–2,0	3,70±0,60; 3,2–5,1	4,70±0,30; 3,7–6,5	4,30±0,50; 4,1–4,5	5,50±0,30; 4,8–6,9	7,00±0,40; 6,1–9,1
Через 3 мес. After 3 month	1,65±0,28; 1,1–2,1	3,70±0,40; 3,2–5,1	4,50±0,55; 3,4–6,2	4,40±0,40; 4,1–4,6	5,60±0,50; 4,9–6,9	6,70±0,52; 5,8–8,3
Через 6 мес. After 6 month	1,69±0,21; 1,1–2,0	3,69±0,45; 3,2–5,2	4,50±0,60; 3,4–6,2	4,41±0,30; 4,1–4,6	5,70±0,30; 4,9–7,0	6,70±0,28; 5,8–8,3
Через 1 год After 1 year	1,70±0,31; 1,2–2,0	4,20±0,35; 3,3–5,3	4,20±0,45; 3,2–6,0	4,42±0,52; 4,1–4,7	6,10±0,55; 5,1–7,1	6,30±0,41; 5,5–7,9
Через 2 года After 2 years	1,68±0,29; 1,1–2,1	4,30±0,58; 3,3–5,3	3,90±0,50; 3,1–5,9	4,45±0,43; 4,1–4,7	6,40±0,40; 5,2–7,1	5,90±0,26; 5,3–7,6
Через 3 года After 3 years	1,66±0,32; 1,1–2,1	4,40±0,39; 3,4–5,3	3,70±0,35; 3,0–5,6	4,50±0,36; 4,1–4,7	6,50±0,25; 5,2–7,2	5,50±0,45; 5,2–7,5
Через 4 года After 4 years	1,67±0,30; 1,2–2,0	4,50±0,60; 3,6–5,4	3,50±0,40; 3,0–5,6	4,50±0,38; 4,1–4,7	6,70±0,36; 5,3–7,2	5,30±0,25; 5,2–7,5
Через 5 лет After 5 years	1,75±0,15; 1,1–2,0	4,60±0,45; 3,7–5,4	3,20±0,25*; 2,9–5,3	4,50±0,40; 4,1–4,8	6,90±0,30*; 5,4–7,3	5,20±0,30*; 5,0–7,4

Примечание: М — среднее арифметическое значение; m — ошибка среднего арифметического значения; ДИ — доверительный интервал; * статистическая достоверность различий (p <0,05) при сравнении значений у пациенток конкретной группы до начала и через 5 лет наблюдения.

Note: M — arithmetic mean; m — mean error; CI — confidence interval; * statistical significance of differences (p <0.05) when compared before and after 5 years of follow-up.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Наши данные подтверждают сведения других авторов о том, что при размерах узлов миомы матки до 2 см длительный приём гормональных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинэстрадиола и 150 мг дезогестрела, в большинстве случаев не способствует их росту [9].

Несмотря на значительное улучшение клинического состояния пациенток с миомой матки и аденомиозом на фоне применения внутриматочной гормональной системы, данная консервативная терапия не предупреждает рост миоматозных узлов.

В настоящей работе показано, что относительно длительное применение препарата, содержащего мифепристон 50 мг (десять 3-месячных курсов), является не только безопасным, но способствует тенденции к постоянному курсовому (ежегодному) уменьшению размеров узлов миомы матки. Однако нужно понимать, что ожидать необходимого клинического эффекта от консервативной терапии можно только при размерах узлов миомы матки, не превышающих 6–6,5 см [1, 10, 11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ данных проведённого проспективного исследования показал целесообразность представленного персонифицированного подхода к ведению пациенток с миомой матки, которые откладывают деторождение на относительно долгий срок. В большинстве случаев микродозированные пероральные контрацептивные средства стабилизируют размеры узлов миомы матки, а внутриматочная левоноргестрел-высвобождающая система предупреждает их интенсивный рост. Наилучший лечебный эффект, направленный на уменьшение размеров миоматозных узлов, наблюдается при применении препарата, относящегося к модуляторам прогестероновых рецепторов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. С.П. Синчихин — наблюдение за пациентками, анализ клинических данных, написание и редактирование текста статьи; О.Г. Магакян — наблюдение за пациентками, сбор клинических данных, Е.С. Синчихина — сбор и анализ литературных источников. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Все пациентки, участвовавшие в исследовании, подписали необходимые документы о добровольном информированном согласии на участие в исследовании и публикацию медицинских данных.

Этическое утверждение. Исследование выполнялось в рамках комплексной работы на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Астраханского государственного медицинского университета, проведение исследования согласовано экспертной комиссией данного высшего учебного заведения (выписка из протокола № 131 от 26.07.2021 г.).

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. S.P. Sinchikhin provided patient supervision, analyzed clinical data, wrote and edited the manuscript; O.G. Magakyan provided patient supervision, collected clinical data; E.S. Sinchikhina performed search and analysis of literature sources. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Publication informed consent. All patients enrolled into the study signed the necessary voluntary informed consent forms, confirming their willing to participate in the study and allowing to publish their medical data.

Ethical Statement. The study was performed as a part of a teamwork at the Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Medicine, Astrakhan State Medical University. The study was approved by the expert committee of this institution (extract from the protocol No. 131 dated by 26 July 2021).

Об авторах

Сергей Петрович Синчихин

Астраханский государственный медицинский университет; Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

Автор, ответственный за переписку.
Email: Doc_sinchihin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6184-1741
SPIN-код: 8225-2239

д-р мед. наук, профессор

Россия, Астрахань; Саратов

Оганес Геворкович Магакян

Астраханский государственный медицинский университет

Email: og-magakyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8344-9310
SPIN-код: 9417-8951

канд. мед. наук

Россия, Астрахань

Екатерина Сергеевна Синчихина

Астраханский государственный медицинский университет

Email: es.sinchikhina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3949-4349
SPIN-код: 5119-1348

студентка

Россия, Астрахань

Список литературы

Дополнительные файлы