Simultaneous tumors: ovarian cancer in a patient with multiple myeloma

Igor Yu. Gadaev; Гадаев Игорь Юрьевич; Igor Yu. Gadaev; Irina V.  Gadaeva; Гадаева Ирина Викторовна; Irina V. Gadaeva; Kseniya A.  Rossolovskaya; Россоловская Ксения Антоновна; Kseniya A. Rossolovskaya; Olga V.  Bochkarnikova; Бочкарникова Ольга Валентиновна; Olga V. Bochkarnikova; Irina Ya. Sokolova; Соколова Ирина Яковлевна; Irina Ya. Sokolova

doi:10.17816/aog630125

Симультантные опухоли: рак яичников у пациентки с множественной миеломой

Авторы: Гадаев И.Ю.¹, Гадаева И.В.¹, Россоловская К.А.¹, Бочкарникова О.В.¹, Соколова И.Я.¹
Учреждения:
1. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Выпуск: Том 11, № 4 (2024)
Страницы: 499-506
Раздел: Клинические случаи
Статья получена: 08.04.2024
Статья одобрена: 25.04.2024
Статья опубликована: 22.12.2024
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/630125
DOI: https://doi.org/10.17816/aog630125
ID: 630125

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Множественная миелома — второе по распространённости гематологическое злокачественное заболевание, на долю которого среди всех злокачественных опухолей приходится примерно 1% и 10−15% опухолей кроветворной и лимфоидной систем соответственно. До недавнего времени сам факт наличия у пациента множественной миеломы ассоциировался с низкой общей выживаемостью. С одной стороны, совершенствование методов диагностики и разработка новых подходов к лечению привели к увеличению продолжительности жизни пациентов и значительному снижению смертности от множественной миеломы, с другой стороны — врачебное и исследовательское сообщества столкнулись с ранее не верифицированной проблемой: сочетание множественной миеломы с раком другого вида, что потребовало поиска решения и междисциплинарного подхода при диагностике и определении тактики ведения пациента и прогностических маркеров исхода. При этом одни исследователи придерживаются теории независимого формирования опухолей как следствия множественной миеломы, другие авторы считают, что множественная миелома и второй рак — это ни что иное как множественный первичный рак. Данная статья посвящена клиническому случаю посмертной верификации рака яичника у пациентки с рецидивирующей множественной миеломой.

Ключевые слова

симультанные опухоли, множественная миелома, рак яичников, химиотерапия, клинический случай

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Множественная миелома (ММ), плазмоклеточная миелома в редакции — это вторая по распространённости в гематологии В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [1, 2]. Данное заболевание ассоциировано с мультифокальной пролиферацией неопластических плазматических клеток и с секрецией моноклонального иммуноглобулина [3].

По данным мировой статистики, ежегодно фиксируется 86 000 новых случаев ММ, при этом показатель смертности у данного заболевания в мире составляет около 63 000 случаев [4]. Данные мировой и отечественной литературы свидетельствуют, что ММ возникает в возрасте от 65 до 70 лет, однако встречается и у молодых людей [5]. Существенных гендерных различий при ММ не имеется.

До недавнего времени ММ приравнивали к фатальным заболеваниям с неутешительным прогнозом, о чём говорят результаты наблюдений. Так, исследование S.V. Rajkumar показало, что медиана общей выживаемости пациентов с ММ не превышает 6 лет, даже при своевременной терапии [6]. Однако последнее десятилетие, ассоциированное с передовыми методами диагностики и лечения (трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток, применение иммуномодулирующих препаратов, работа с таргетными моно- и биклональными антителами и ингибиторами протеасом), демонстрирует убедительные успехи в лечении пациентов с ММ [7]. При этом нельзя не отметить, что столь положительная динамика установлена как среди молодых, так и среди пожилых пациентов [8]. Подобная позитивная тенденция в выживаемости больных, так называемый фактор времени, вскрывает проблему возникновения вторых опухолей, которые представляют как диагностические, так и терапевтические трудности. Клиницисты всё чаще встречаются на практике с выявлением рака иного вида и локализации на фоне ММ. У пациентов, у которых диагностировано более одного вида рака, наиболее часто отдельные опухоли развиваются последовательно [9]. Точные механизмы развития вторых злокачественных опухолей до сих пор освещены недостаточно, однако большинство авторов склонны предполагать, что в развитие второго рака вносит вклад само лечение ММ (цитостатики, иммуномодуляторы и др.). Так, в работе, посвящённой лечению ММ, говорится, что пациентам, которым проводилось/проводится схема лечения с применением препарата леналидомид, рекомендуется скрининг из-за повышенного риска развития вторых опухолей [10]. В ряде работ имеются данные совместного развития ММ и вторичного рака, так называемый множественный первичный рак (МПР) [2]. МПР — это две или более злокачественные опухоли, возникающие одновременно и независимо друг от друга, локализующиеся в одном и том же или в разных органах. Подобные опухоли чаще всего диагностируются последовательно и независимо друг от друга, с разрывом в несколько месяцев или даже лет, на чём построена их классификация: синхронные опухоли (выявлены в срок до 6 мес.) и метахронные (более 6 мес.). Патогенетические механизмы МПР также не уточнены, но, как и в случае развития изолированных опухолей на фоне ММ, могут быть ассоциированы с воздействием противоопухолевых препаратов или же быть связаны с молекулярно-генетическими событиями.

В данной статье мы описываем случай посмертного выявления рака яичника у пациентки с рецидивирующей ММ, прошедшей несколько курсов полихимиотерапии.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка X., 74 года, поступила в клинику госпитальной терапии им А.А. Остроумова ПМГМУ им. И.М. Сеченова в ноябре 2023 г. с диагнозом ММ, стадия IIA по Durie–Salmon, стадия III по ISS. По данным иммунохимии — PPIgA-λ тип.

Впервые диагноз ММ установлен в марте 2021 г. на основании жалоб (боли в области поясницы и рёбер), данных лабораторных и инструментальных методов диагностики: анемия (Нb до 101 г/л), парапротеинемия (М-градиент до 58,6 г/л), диагностически значимая плазматизация костного мозга (большие скопления плазматических клеток) в пунктате; по результатам МРТ выявлены остеолитические очаги в позвоночнике (L3–L5) и тазе; данных о поражении почек не было. С марта по октябрь 2021 г. проведено 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) в режиме VCD (циклофосфамид, бортезомиб и дексаметазон) с достижением очень хорошего ответа, демонстрирующего высокую химиочувствительность опухоли. М-градиент не определялся. В мае 2022 г. возник первый рецидив ММ (нарастание анемии — Нb 86 г/л, парапротеинемии до 44,5 г/л, СОЭ — 110 мм/ч, верификация новых остеолитических очагов с явлениями консолидированных переломов рёбер). С мая по август 2022 г. проведено 4 курса ПХТ по прежней схеме (VCD), введены бисфосфонаты (золендроновая кислота). Однако прежнего эффекта достичь не удалось за счёт значимо сниженного гематологического и биохимического ответов, что послужило причиной смены режима ПХТ в октябре 2022 г. с VCD на VRD (леналидомид, бортезомиб и дексаметазон). С октября 2022 г. по июнь 2023 г. проведено 5 курсов полихимиотерапии по схеме VRD с хорошим ответом (снижение М-градиента до 3,1 г/л, повышение Нb до 105 г/л).

В ноябре 2023 г. пациентка отметила усиление болей в костях (оссалгии), лабораторно определено нарастание М-градиента до 56 г/л и усугубление анемии (Нb — 89 г/л). На основании полученных данных диагностирован второй рецидив ММ с развитием двойной рефрактерности к химиотерапии. Целью настоящей госпитализации пациентки в клинику госпитальной терапии им А.А. Остроумова стало обследование для определения дальнейшей тактики в условиях двойного рецидива и рефрактерности к ПХТ. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости впервые (в качестве находки) выявлены утолщение сальника с наличием выпота и признаки поражения брюшины, что потребовало верификации. Стоит отметить, что по данным предыдущего исследования (КТ от марта 2022 г.) патология в органах брюшной полости и малого таза не выявлялась. УЗИ органов брюшной полости и малого таза также оказались неинформативны. Выполнено МРТ с контрастом, при описании зоны малого таза в проекции правого придатка матки отмечается неравномерно расширенная до 55 мм тубулярная структура с жидкостными сигнальными характеристиками. Принимая во внимание полученные данные и учитывая тяжесть состояния пациентки, решили провести гистологию (cor biopsy) брюшины и цитологическое исследование асцитической жидкости: выявлен перитонеальный канцероматоз с неизвестной первичной локализацией. А по данным иммуногистохимического исследования биоптата брюшины обнаружена серозная карцинома женских половых органов. Пациентка консультирована гинекологом (в условиях реанимационного отделения), взяты онкомаркеры СА-125, HE-4, индекс ROMA — в пределах референсных значений. Решение междисциплинарного консилиума: нельзя исключить гинекологическую патологию (рак яичников). Клинически состояние больной прогрессивно ухудшалось (быстрое нарастание слабости, появление абдоминальной симптоматики, ухудшение лабораторных показателей: в анализе крови появились плазматические клетки до 3% в формуле). С учётом выраженного прогрессирования заболевания было решено начать короткий курс преднизолона с последующим проведением схемы BP (бендамустин и преднизолон). На фоне терапии достигнуто незначительное клиническое улучшение к началу декабря 2023 г. Однако 4 декабря у пациентки появились жалобы на кашель, субфебрильное повышение температуры до 37,3 °С. На основании клинической картины провели ПЦР-тестирование, выявлен SARS-CoV-2. На фоне резко нарастающей коагулопатии (ДВС) и полиорганной недостаточности, обусловленной соматическим фоном и COVID, пациентка скончалась.

В ходе патолого-анатомического исследования были верифицированы ММ и рак правого яичника (по данным гистологии — эпителиальная серозная карцинома).

ОБСУЖДЕНИЕ

Информация о развитии злокачественных опухолей у пациентов с ММ, в том числе о повышении частоты эпителиальных опухолей, стала появляться в литературе с 1960-х гг. [11]. При ММ аномальные плазматические клетки в первую очередь поражают костный мозг, но могут затрагивать и другие органы. В среднем, по данным некоторых наблюдений, около 13% пациентов с ММ сталкиваются со вторыми опухолями: 7% при постановке диагноза, 6% во время наблюдения [12]. Эти опухоли, как правило, имеют более агрессивные черты миеломы: высокий уровень лактатдегидрогеназы, иммунобластическую морфологию, высокий индекс удвоения опухолевых клеток и сложные кариотипические особенности [13].

Опухоли на фоне ММ выявляются как одиночные образования, локализуясь в верхних дыхательных путях, лёгких, желудке, кишечнике, лимфатических узлах, коже, почках, молочной железе, яичках, яичниках. Поражение органов женской репродуктивной системы может встречаться при разнообразных гематологических опухолях, хотя и является довольно казуистическим явлением [14, 15]. В 2018 г. Европейское общество трансплантации крови и костного мозга провело исследование, придя к выводу, что поражение яичников при ММ встречается в 5,3% случаев [16]. При этом в структуре злокачественных лимфопролиферативных заболеваний яичники наиболее часто вовлекаются в опухолевый процесс среди органов женской репродуктивной системы [6].

В представленном клиническом наблюдении у пациентки с верифицированной ММ, подтверждённой клинико-лабораторными и инструментальными методами исследования, был также посмертно подтверждён рак яичника. Является ли рак яичников симультанным процессом на фоне прогрессирующей ММ, самостоятельным образованием, не верифицированным за счёт смазанной клинической картины, или же это следствие лечения ММ, конечно, однозначно сказать сложно.

Как известно, рак яичников не имеет патогномоничных проявлений на раннем этапе развития и заявляет о себе уже в запущенных стадиях, когда имеются нарушения смежных систем и органов. На фоне активно текущего процесса ММ у пациентки, выраженной клинической картины и при значительных лабораторных отклонениях заподозрить рак яичников практически не представлялось возможным. Если мы обратимся к инструментальным методам диагностики, то основными из них для диагностики опухолей яичников ввиду доступности и малоинвазивности являются эхографические (УЗИ, КТ, МРТ). В случае нашей пациентки ни один из методов визуализации, кроме МРТ, не позволил выявить патологию, что, возможно, связано с её небольшими размерами, но быстрым трансцеломическим распространением, приведшем к визуализации по КТ перитонеального карциноматоза. Это может быть аргументом в пользу нашей теории независимого от ММ рака яичника. В этой ситуации встаёт вопрос о возможной общности этиопатогенеза ММ и рака яичника, о сложности диагностики второго и поиске подходов к верификации рака яичников среди молекулярных, генетических, биохимических маркеров. Хотя ММ и рак яичников имеют разную биологию, их объединяет зависимость от адгезии с внеклеточным матриксом и другими клетками [17]. В некоторых работах показано, что мутации в семействе онкогенов RAS (KRAS, NRAS), BRAF, PI3K, P53 и ряда других детектируются у больных как с ММ, так и при раковых неоплазиях [18].

С другой стороны, в литературе имеются крайне немногочисленные данные, которые описывают единичные случаи, когда ММ протекает как плазмоцитома яичника, являясь вторичным метастазом ММ [19]. Данная ситуация также рассматривалась у нашей пациентки в рамках диагностической концепции.

По данным базы Национального института рака (NCI), у пациентов, переживших рак, риск развития последующих злокачественных новообразований увеличивается на 14% в сравнении с населением в целом [20]. По данным других исследований, ММ сама по себе и независимо от воздействия лекарственных средств повышает риск возникновения второй опухоли [10].

Стоит отметить, что ММ, несмотря на схожую гистологическую картину, проявляет широкий молекулярный диапазон с уникальными профилями экспрессии генов, которые взаимосвязаны с клиническими характеристиками и выживаемостью пациентов, что, возможно, обусловливает формирование второго рака не у каждого пациента с этим диагнозом. Кроме того, прогрессирование и лечение ММ приводят к дополнительным молекулярным событиям, в том числе к эпигенетическим изменениям и активации молекулярных путей [21].

В ряде исследований утверждается, что связанные с лечением факторы являются основными в патогенезе развития вторичных злокачественных новообразований после плазмацитомы [22]. Однако отсутствие молекулярных маркеров, специфичных для вызванного терапией рака, не позволяет определить влияние предшествующей терапии на развитие второго злокачественного новообразования. Например, существуют сообщения о повышенном риске возникновения вторичных злокачественных новообразований, по сравнению с общей популяцией, у пациентов с ММ при приёме, в частности, леналидомида [10, 23].

В связи с вышесказанным стоит рассмотреть тот вариант, что патогенез вторичных злокачественных новообразований может отражать комбинацию влияний, включая факторы, связанные с самой ММ, воздействием лекарственных препаратов и результатами лечения, коморбидным фоном пациента, условиями среды и образом жизни [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стоит отметить, что на сегодняшний день нет чёткого понимания причин развития рака у пациентов с ММ. Хотя и существуют различные этиопатогенетические гипотезы, всё же требуются дополнительные и тщательные исследования для изучения ММ и второго рака на её фоне. По-видимому, знание молекулярно-генетических особенностей при таких сочетаниях опухолей позволит в будущем не только прогнозировать их появление, но и находить подходы к эффективной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. И.Ю. Гадаев, И.В. Гадаева, К.А. Россоловская — концепция и дизайн исследования; И.Ю. Гадаев, И.В. Гадаева, К.А. Россоловская, И.Я. Соколова, О.В. Бочкарникова — сбор и обработка материала; И.Ю. Гадаев, И.В. Гадаева, К.А. Россоловская — написание текста; И.Ю. Гадаев, И.В. Гадаева, К.А. Россоловская — редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFO

Authors' contributions. I.Yu. Gadaev, I.V. Gadaeva, K.A. Rossolovskaya developed the concept and design of the study; I.Yu. Gadaev, I.V. Gadaeva, K.A. Rossolovskaya, I.Ya. Sokolova, O.V. Bochkarnikova collected and processed the data; I.Yu. Gadaev, I.V. Gadaeva, K.A. Rossolovskaya wrote the text; I.Yu. Gadaev, I.V. Gadaeva, K.A. Rossolovskaya edited the manuscript. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.