CLINICAL AND MORPHOLOGICAL FEATURES OF CHRONIC ENDOMETRITIS IN INFERTILE WOMEN

Full Text

Одним из центральных звеньев сложившегося в настоящее время в России демографического кризиса является проблема бесплодного брака, частота которого составляет 15-17,5% и не имеет тенденции к снижению [1-3]. Усугубляет ситуацию низкая эффективность применяемых у бесплодных супружеских пар методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), как правило, не превышающая 25-30% на одну попытку [1, 4-8]. К ключевым факторам, определяющим успешную имплантацию и полноценное развитие эмбриона в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), относится морфофункциональное состояние эндометрия [9-12]. Центральное место в структуре патологических изменений эндометрия, существенно снижающих эффективность программ ВРТ, занимает хронический эндометрит (ХЭ) [13-15]. Частота выявления ХЭ у пациенток с бесплодием колеблется в пределах 13-68%, достигая своего максимума у женщин с трубно-перитонеальным фактором и неудачными попытками ЭКО в анамнезе [16, 17]. В качестве единственной причины бесплодия ХЭ выявляют в 20-25% случаев [18-20]. Широкому распространению и неуклонному росту частоты встречаемости ХЭ при бесплодии способствует возрастание в настоящее время роли внутриматочной контрацепции и внутриматочных вмешательств, в том числе искусственных абортов [1, 3, 15]. С другой стороны, произошедшая за последние десятилетия эволюция этиологического фактора ХЭ в сторону преобладания в эндометрии ассоциаций факультативно- и облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов зачастую приводит к развитию стёртых, вялотекущих и атипичных форм заболевания, значительно затрудняющих диагностику ХЭ и существенно снижающих эффективность традиционных схем его лечения [16-24]. Несмотря на огромный багаж накопленных в настоящее время знаний о развитии различных патологических процессов в эндометрии, до сих пор не создана единая концепция патогенеза ХЭ, объясняющая поэтапное формирование данной патологии и раскрывающая патогенетические основы нарушения имплантационной способности эндометрия у женщин с ХЭ. В современной литературе также отсутствуют чёткие рекомендации по ведению и подготовке пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, к программам ЭКО. Перечисленные факты явились основанием для проведения данной работы. Материал и методы Нами обследовано 120 женщин репродуктивного возраста с морфологически установленным ХЭ, обратившихся для планирования беременности в медицинские учреждения, являющиеся клиническими базами кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Отбор пациенток для исследования осуществляли в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: репродуктивный возраст; морфологически верифицированный ХЭ; отсутствие гинекологических заболеваний невоспалительного генеза. Критерии исключения: морфологически подтверждённые злокачественные заболевания любой локализации; соматические заболевания, осложнённые развитием органной недостаточности. В зависимости от возможности реализации генеративной функции все пациентки были разделены на две группы: 1-я группа, основная (n = 64) - женщины с нарушением репродуктивной функции в виде бесплодия и неудачных попыток ЭКО; и 2-я группа, группа сравнения (n = 58) - женщины без нарушения репродуктивной функции; 2-я группа формировалась ретроспективно с учётом факта наступления беременности в течение года с момента окончания комплексной терапии ХЭ. В группу морфологического контроля вошли образцы эндометрия 30 женщин репродуктивного возраста, которым проводилась аспирационная биопсия при подозрении на наличие гиперпластических процессов эндометрия, не подтвердившемся по результатам гистологического исследования. Помимо общих клинических и лабораторных методов обследования, у всех пациенток с ХЭ были проведены инфекционный скрининг отделяемого из половых путей, иммунологическое исследование крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с цветовым допплеровским картированием (ЦДК), гистероскопия и лапароскопия, а также морфологическое и иммуногистохимическое исследования эндометрия. Забор эндометрия осуществляли посредством его аспирационной биопсии с использованием канюли Pipelle de Cornier («Laboratoire C.C.D.», Франция) по стандартной методике. Проведён детальный сравнительный анализ клинико-анамнестических и диагностических показателей в исследуемых группах больных. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту и соматическому статусу. Средний возраст женщин соответствовал среднему репродуктивному периоду и составил в 1-й группе 31,90 ± 0,71 года, а во 2-й группе - 30,20 ± 0,88 года (p > 0,05). Средняя продолжительность ХЭ с момента его морфологической верификации достоверно преобладала у пациенток основной группы: 5,50 ± 0,06 года, тогда как в группе сравнения ХЭ протекал в среднем 2,40 ± 0,07 года (p < 0,001). Полученные данные подчёркивают важное прогностическое значение длительности течения ХЭ в отношении объёма повреждения эндометрия, приводящего к критическому снижению его рецептивности и развитию бесплодия. В доступной нам современной литературе мы не встретили чётких данных относительно временных критериев развития бесплодия у пациенток детородного возраста на фоне длительно текущего ХЭ. Среди жалоб при ХЭ превалировали нарушения менструальной функции, зафиксированные у 45(70,3%) пациенток с бесплодием и 43(76,8%) фертильных женщин и проявлявшиеся в 1/3 случаев в форме перименструальных кровянистых выделений. При этом достоверные различия между группами выявлены только относительно частоты дисменореи, отмеченной у 42(65,6%) пациенток основной группы и 17(30,4%) женщин из группы сравнения. Результаты Полученные данные подчёркивают инициирующую роль воспаления и обусловленного им дисбаланса провоспалительных цитокинов и простагландинов в эндометрии в генезе маточных кровотечений и дисменореи [25, 26] и согласуются с данными литературы относительно типичных клинических проявлений ХЭ [14, 27, 28]. Важно подчеркнуть, что бессимптомное течение ХЭ достоверно преобладало в 1-й группе, превышая аналогичный показатель во 2-й группе в 1,94 раза - 20(31,3%) и 9(16,1%) случаев соответственно (p = 0,0479; 95% ДИ 1,02-3,92). Полученные результаты согласуются с мировыми данными о преобладании в современной клинической картине ХЭ стёртых и атипичных форм заболевания, зачастую приводящих к тому, что единственным проявлением ХЭ становится репродуктивная дисфункции в виде невынашивания беременности или бесплодия с многократными неэффективными циклами ЭКО [29-31]. При анализе перенесённых оперативных вмешательств у пациенток с ХЭ выявлено превалирование в 1-й группе выскабливаний полости матки, отмеченных у 49 (76,6%) женщин, причём в 19 (38,8%) случаях в форме их многократного выполнения, тогда как у 12 (85,7%) из 13 (23,3%) женщин 2-й группы с внутриматочными вмешательствами они были зафиксированы однократно (p < 0,001). Оценка менструальной функции у пациенток с ХЭ показала достоверные различия между группами по частоте развития дисменореи и скудных менструальных выделений, зафиксированных у 47 (73,4%) и 17 (26,6%) пациенток в основной группе и у 19 (33,9%) и 2 (3,6%) женщин в группе сравнения соответственно (p < 0,001). По нашему мнению, в основе превалирования гипоменструального синдрома у пациенток с бесплодием лежит развитие гипоплазии эндометрия, формирующейся вследствие нарушения его секреторной трансформации с гиповаскуляризацией и фиброзированием стромы на фоне длительно текущего ХЭ. Описанная картина «тонкого эндометрия» соответствует понятию «остаточных явлений ХЭ», механизм развития которых подробно описан в работах современных авторов [32, 33]. Анализ репродуктивной функции у женщин с ХЭ показал достоверное преобладание среднего количества беременностей на одну женщину во 2-й группе по сравнению с 1-й - соответственно 5,9 ± 0,26 и 4,5 ± 0,15 беременности (p < 0,001). Достоверные различия между обследованными группами установлены и в структуре исходов наступивших в анамнезе беременностей: в основной группе родами завершились 87 (29,9%) беременностей, самопроизвольно прервались 84 (28,9%), а искусственному аборту подвергнуто 111 (38,1%) из них, тогда как в группе сравнения данные показатели составили 263 (79,5%), 23 (6,9%) и 39 (11,8%) беременностей соответственно (p < 0,001). В пересчёте на число женщин с ХЭ искусственные и самопроизвольные прерывания беременности также превалировали в 1-й группе, встречаясь у 62 (86,9%) и 47 (73,4%) пациенток, причём преимущественно в форме двух- и трёхкратных выкидышей, зарегистрированных в 1/2 и 1/6 случаев соответственно (p < 0,01). Во 2-й группе аборты и выкидыши отмечены в среднем в 1,9 раза реже с преобладанием однократного их выполнения у 78,9% женщин (p < 0,001). Преждевременные роды зарегистрированы в 3 раза чаще в 1-й группе по сравнению со 2-й - у 27 (31,0%) и 29 (12,5%) женщин соответственно (p < 0,01). Развитие острого эндометрита после искусственного аборта, самопроизвольного выкидыша и в послеродовом периоде достоверно чаще отмечено в основной группе - у 103 (92,8%), 52 (61,9%) и 29 (33,3%) пациенток, тогда как в группе сравнения воспалительные осложнения выявляли в среднем в 2,5 раза реже - в 15 (38,5%), 10 (37,0%) и 27 (10,3%) случаях соответственно (p < 0,01). Полученные нами сведения о репродуктивной функции у пациенток с ХЭ свидетельствуют о преимущественно вторичном характере ассоциированного с ним бесплодия и указывают на значимую роль постабортных и послеродовых инфекционно-воспалительных осложнений в генезе этого заболевания. Сходные результаты изложены в работах Е.Б. Рудаковой (2006) и В.С. Бессмертной (2009). Неудачные попытки ЭКО были зарегистрированы у всех пациенток 1-й группы, причём среднее количество неудач на одну женщину составило 1,6 ± 0,09 цикла. При анализе применяемых пациентками с ХЭ средств контрацепции установлено достоверно более частое использование внутриматочной спирали (ВМС) в основной группе, отмеченное в 22 (34,4%) случаях, причём в 19 (86,4%) из них - в течение более 5 лет, тогда как в группе сравнения ВМС применяли всего 5 (8,9%) женщин, и только 1 из них - на протяжении более 5 лет (p < 0,01). Инфекции, передающиеся половым путём (ИППП), были выявлены в анамнезе почти у каждой второй пациентки с ХЭ с достоверным преобладанием их сочетанных форм в 1-й группе по сравнению со 2-й, в которых они встречались в 25 (73,5%) и 10 (43,5%) случаях соответственно (p < 0,05). В структуре ИППП преобладали хламидиоз, кандидоз, уреаплазмоз и генитальный герпес, отмеченные в 1/6-1/3 случаев без значимых различий между группами (p > 0,05). Гинекологические заболевания встречались в анамнезе у 1/2 больных с ХЭ, причём у 26 (40,6%) пациенток 1-й группы и у 11(19,6%) женщин 2-й группы имело место сочетание 2 и более патологических состояний (p < 0,05). Лидирующее место в структуре перенесённой гинекологической патологии при ХЭ занимали воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), отмеченные в 1/3-1/2 случаев. Среди ВЗОМТ в основной группе достоверно превалировали острый эндометрит, осложнивший течение постабортного, послеродового и послеоперационного периодов после внутриматочных вмешательств, хронический сальпингоофорит, вагинит, цервицит и бартолинит, зарегистрированные в 20 (31,3%), 17 (26,6%), 14 (21,9%), 11 (17,2%) и 7 (10,9%) случаях соответственно, тогда как в группе сравнения данные заболевания были отмечены в 5 (8,9%), 7 (12,5%), 4 (7,1%), 3 (5,4%) и 2 (3,6%) случаях соответственно (p < 0,01). Изучение состава микрофлоры полости матки при ХЭ выявило достоверное преобладание частоты «стерильных» посевов эндометрия в группе с бесплодием по сравнению с фертильными женщинами, отмеченное в 58 (90,6%) и 3 (5,4%) случаях соответственно (p < 0,001). В остальных образцах эндометрия регистрировались как представители условно-патогенной флоры - Enterococcus, Escherichia coli, Corynebacterium и Ureaplasma urealyticum, так и специфические возбудители - Herpes simplex virus II, Chlamydia trachomatis, Candida albicans и Cytomegalovirus, причём последние встречались во 2-й группе в 10 раз чаще, чем в 1-й - в 22 (39,3%) и 2 (3,1%) случаях соответственно (p < 0,01). По данным литературы, стерильные посевы эндометрия определяются примерно у 1/3 пациенток с верифицированным ХЭ [15, 34, 35]. Установленное нами трёхкратное превышение частоты выявления стерильных посевов эндометрия у пациенток 1-й группы по сравнению с литературными данными, по всей вероятности, обусловлено чётким соблюдением критериев отбора женщин для данного исследования и длительным (более 5 лет) течением ХЭ у пациенток в этой группе. Определение содержания в крови антиэндотелиальных антител (АЭАТ) при ХЭ выявило их наличие у всех пациенток с бесплодием, тогда как у 51(91,1%) фертильной женщины они полностью отсутствовали (p < 0,001). При этом у 43 (67,2%) пациенток 1-й группы уровень АЭАТ превышал 265 Ед/мл, что свидетельствовало о наличии у них аутоиммунного компонента ХЭ, а у остальных 17 (26,6%) женщин - находился в интервале 210-265 Ед/мл, что указывало на высокую вероятность аутоиммунного синдрома, и для уточнения его наличия требовалось проведение иммуногистохимического исследования эндометрия. В современной литературе содержится ограниченная информация относительно АЭАТ, касающаяся в основном их выявления при эндометриозе [36-38]. Сообщения об определении АЭАТ у женщин с ХЭ встречаются в единичных отечественных публикациях [39], тогда как рандомизированные зарубежные исследования по данной тематике отсутствуют. Однако полученные японскими учеными в 2014 г. данные о наличии высокой ассоциативной связи между развитием эндометриоза и ХЭ подтверждают предположение о существовании общих патогенетических механизмов формирования этих заболеваний и объясняют возможность обнаружения АЭАТ у женщин с аутоиммунным компонентом ХЭ [40]. По данным УЗ-исследования органов малого таза, признаки ХЭ визуализировались у 58 (90,6%) пациенток с бесплодием и 37 (66,1%) фертильных женщин, без значимых различий по фазам цикла (p < 0,01). При этом в основной группе достоверно чаще встречались: в I фазе цикла - волнистость центрального М-эхо, гиперэхогенные включения в базальном слое эндометрия и разрывы в линейной его структуре, а во II фазе - истончения эндометрия менее 8 мм и несоответствие его эхоструктуры дню цикла, отмеченные в 1/5-4/5 случаев, тогда как в группе сравнения эти признаки определялись менее чем в 1/3 случаев (p < 0,05). Проведение цветового допплеровского картирования (ЦДК) сосудов матки во II фазу цикла выявило достоверно значимое нарушение равномерности маточной перфузии с выраженным снижением кровотока в базальных и спиральных артериях эндометрия у 53 (82,8%) пациенток 1-й группы, тогда как во 2-й группе оно было зарегистрировано только у 8(14,3%) женщин (p < 0,05). Расчёт скоростных показателей кровотока и уголнезависимых индексов в сосудах матки при ХЭ показал достоверное трёхкратное снижение средней конечной диастолической скорости кровотока Vmin в маточных артериях (p < 0,05) на фоне одновременного повышения в 1,3 раза индексов кривых скоростей кровотока (пульсационного индекса - PI, индекса резистентности - RI, систолодиастолического соотношения - S/D) на уровне радиальных, базальных и спиральных артерий во II фазу цикла у пациенток с бесплодием по сравнению с аналогичными показателями у фертильных женщин (p < 0,01). При визуальной оценке полости матки в период «окна имплантации» гистероскопические критерии ХЭ были отмечены у 49 (76,6%) пациенток основной группы и 17 (30,4%) женщин группы сравнения (p < 0,001). При этом в 1-й группе достоверно преобладали неравномерные толщина и окраска эндометрия, его истончение, полиповидные разрастания и точечные кровоизлияния в эндометрий, выявленные в 1/3-2/3 случаев, тогда как аналогичные признаки ХЭ во 2-й группе были отмечены менее чем в 1/3 случаев (p < 0,05). Внутриматочные синехии как исход длительно текущего ХЭ регистрировались только у 10 (15,6%) пациенток 1-й группы (p < 0,001). По результатам морфологического исследования эндометрия, проведённого на 7-10-й день цикла, ХЭ был верифицирован у всех женщин. Гистологическая картина в обеих группах соответствовала полному симптомокомплексу ХЭ с рядом отличительных особенностей у пациенток 1-й группы. К последним относились не очаговая (выявленная во 2-й группе), а диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация эндометрия с перигландулярным и периваскулярным скоплением лимфоидных фолликулов, окружённых фибробластами; очаговый склероз стромы и периваскулярный фиброз спиральных артерий. Морфологическое исследование эндометрия при ХЭ на 18-24-й день цикла выявило выраженное снижение его рецептивности у пациенток в группе с бесплодием. Так, гистологическое строение эндометрия у женщин основной группы существенно отставало от дня цикла и соответствовало в 32 (50,0%) случаях ранней секреторной и в 19 (29,7%) случаях - поздней пролиферативной фазе, тогда как в 31 (55,4%) случае в группе сравнения и во всех образцах группы контроля выявлялся среднесекреторный эндометрий. Количество зрелых пиноподий в апикальной части поверхностных эпителиоцитов эндометрия было достоверно резко снижено в 1-й группе, умеренно снижено во 2-й группе и соответствовало физиологической норме в группе контроля, о чём свидетельствовало их обнаружение в 8 (12,5%), 16 (28,6%) и 13 (43,3%) случаях соответственно (p < 0,05). По результатам проведённого корреляционного анализа по методу Спирмена были установлены достоверные связи сильной и умеренной интенсивности между клинико-анамнестическими, иммунологическими и морфологическими особенностями ХЭ у пациенток с бесплодием и неэффективными программами ЭКО: 1) прямая зависимость между длительностью течения ХЭ и клинико-анамнестическими особенностями у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ: самопроизвольными выкидышами, многократными искусственными абортами, преждевременными родами, послеродовыми и постабортными осложнениями воспалительной природы, ранним началом половой жизни, длительным (более 5 лет) использованием ВМС, многократными внутриматочными вмешательствами, сочетанием двух и более ИППП, ВЗОМТ - вагинитом, цервицитом, сальпингоофоритом и острым эндометритом (r > 0,5; p < 0,01); 2) прямые связи между сывороточным уровнем АЭАТ и вышеперечисленными клинико-анамнестическими особенностями, включая длительность заболевания, у пациенток бесплодием на фоне ХЭ (r > 0,3; p < 0,001); 3) зависимость между морфологическими критериями нарушения рецептивности эндометрия (неполноценной секреторной трансформацией, степенью выраженности лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза стромы, количеством зрелых пиноподий в апикальной части поверхностных эпителиоцитов) и перечисленными выше клинико-анамнестическими особенностями, в том числе и длительностью заболевания, у пациенток с бесплодием на фоне ХЭ (r > 0,4; p < 0,01). Заключение Таким образом, результаты проведённого исследования позволили сделать ряд выводов. Наиболее клинически значимыми анамнестическими факторами, предрасполагающими к формированию бесплодия у пациенток с ХЭ, являются самопроизвольные прерывания беременности, многократные искусственные прерывания беременности в сроки до 22 нед, преждевременные роды, послеродовые и постабортные воспалительные осложнения, раннее начало половой жизни, длительное (более 5 лет) использование ВМС, высокая частота внутриматочных вмешательств, наличие 2 и более сочетанных ИППП, ВЗОМТ (вагинит, цервицит, сальпингоофорит и острый эндометрит). Длительность течения ХЭ коррелирует с высокой частотой развития бесплодия, что находит своё отражение в достоверной разнице в продолжительности течения заболевания с момента его морфологической верификации у пациенток с бесплодием и у женщин с сохранённой фертильностью, составляющей в среднем 5,50 ± 0,06 и 2,40 ± 0,07 года соответственно. У 82,8% пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, отмечается неравномерная маточная перфузия с выраженным снижением кровотока в базальных артериях субэндометриального слоя и спиральных артериях эндометрия, в отличие от фертильных женщин с ХЭ, у которых указанные нарушения встречаются в 14,3% случаев, что обусловливает важность проведения допплерометрического исследования у женщин с бесплодием на фоне ХЭ, с последующей коррекцией выявленных гемодинамических нарушений ещё на этапе проведения прегравидарной подготовки перед планированием программы ЭКО. Бесплодие у женщин с ХЭ обусловлено нарушением рецептивности эндометрия, характеризующимся следующими морфологическими критериями в период «окна имплантации»: неполноценной секреторной трансформацией эндометрия с несоответствием его структуры фазе менструального цикла, уменьшением количества зрелых пиноподий на апикальной поверхности эпителиоцитов, а также изменениями соединительной ткани в виде очаговой лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза стромы эндометрия.

About the authors

Ara L. Unanyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: 9603526@mail.ru
MD, Phd, DSci., professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1 of the Faculty of Medicine of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

Yu. M Kossovich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

T. A Demura

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

D. V Baburin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

I. S Sidorova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

A. I Ishchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files