Clinical laboratory regularities of pregnancy course in patients with obesity and the metabolic syndrome

Full Text

В 2013 г. во всем мире число людей, страдающих ожирением, превысило 500 млн: 205 млн мужчин и 297 млн женщин. Количество людей с избыточной массой тела оценивается приблизительно в 1 млрд и неуклонно увеличивается. Ожирение само по себе является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, репродуктивных нарушений и онкологической патологии [1, 2]. Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность метаболических, гормональных и клинических нарушений, развивающихся преимущественно на фоне абдоминального типа ожирения. Распространенность МС среди взрослого населения России достигает 20%, а его частота у беременных колеблется от 5 до 15% [2-5]. Частота осложнений беременности и родов у женщин с ожирением составляет от 32,1 до 83%, однако их патогенез изучен не окончательно. Цель нашего исследования - разработка клиниколабораторных закономерностей течения беременности у женщин с ожирением и МС. Материал и методы Проведено проспективное когортное исследование на базе родильных домов № 27 и 11. Сформировано 5 групп наблюдений (n = 684). В 1-ю группу включены 284 пациентки с ожирением 1-й степени (индекс массы тела (ИМТ) 30-34,9 кг/м2), во 2-ю группу - 132 беременные с ожирением 2-й степени (ИМТ 35- 39,9 кг/м2), в 3-ю группу - 76 пациенток с ожирением 3-й степени (ИМТ >40 кг/м2), в 4-ю группу - 92 женщины с различной степенью ожирения и лабораторными признаками МС, 5-я группа состояла из 100 женщин с ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2. Критериями включения пациенток в исследование служили: ожирение 1-3-й степени, возраст от 20 до 40 лет, одноплодная беременность до 10 нед. Критериями исключения из исследования стали сахарный диабет (СД) и подтвержденная патология системы гемостаза. Антропометрические показатели пациенток сформированных групп представлены в табл. 1. В группе беременных с МС преобладали женщины с ожирением 2-й степени (n = 50), 1-я степень ожирения выявлена у 33 пациенток, а 3-я степень - у 9. В структуре экстрагенитальных заболеваний артериальная гипертензия (АГ) чаще выявлялась у беременных с ожирением 2-3-й степени и с МС (10,6, 23,68 и 9,78%), чем у женщин с ожирением 1-й степени (2,81%). Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу (19,73 и 31,52%) и варикозное расширение вен нижних конечностей (42,1 и 19,56%) отмечены у женщин с ожирением 3-й степени и с МС. Возраст менархе составил от 10,5 до 12,5 года. У женщин с ожирением 2 и 3-й степени и с МС достоверно чаще встречалась дисфункция яичников (22,72, 30,26 и 22,82%). Около Уз всех пациенток были первобеременными, среди остальных преобладали повторнобеременные и повторнородящие женщины. Анализ исходов предыдущих беременностей показал, что у женщин с ожирением 2-й, 3-й степени и с МС чаще встречались преждевременные роды(11,53, 11,53 и 16,27%). Кесарево сечение выполнено в каждом 5-м случае (21,15, 30,76 и 24,32% соответственно). Комплексное обследование беременных включало определение ИМТ Кетле при первом визите с его интерпретацией согласно рекомендациям ВОЗ. По общепринятым методикам [2, 6, 7] в каждом триместре были изучены показатели липидного, углеводного обмена и инсулинорезистентности (ИР), уровень гли- кированного гемоглобина, показатели гормонального фона (альдостерон, ангиотензин 1, ренин), системы гемостаза, продукции PAI-1, факторов роста (VEGF-A, PlGF и sFlt-1), функции почек (микроальбуминурия и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам Кокрофта-Голта и MDRD), данные морфологического и иммуногистохимического исследования плацент. При обработке полученных результатов использовали методы описательной и вариационной статистики с применением линейного регрессионного анализа. Результаты и обсуждение Выявлены закономерности течения беременности и родов у пациенток с ожирением и МС. В I триместре превалировал ранний токсикоз (84,45-95,64%) со среднетяжелым течением (38,15%). Определена прямая зависимость тяжести течения раннего токсикоза от ИМТ (rs = 0,9 приp < 0,005). Вторым по распространенности осложнением I триместра была угроза прерывания беременности, выявляемая с частотой от 35,56% в группе женщин с ожирением 1-й степени до 63,15% у беременных с МС. Доказана прямая зависимость частоты развития угрозы прерывания беременности от ИМТ (rs = 0,87 при p < 0,005). У пациенток с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности отмечено снижение продукции прогестерона. Наименьший уровень продукции прогестерона выявлен в группах женщин с ожирением 3-й степени и МС (до 99,03 ± 14,62 нмоль/л), что послужило основанием для назначения гестагенной поддержки. Все пациентки с угрозой прерывания беременности получали дидрогестерон в дозе 20 мг/сут до 14-18 нед, что позволило предотвратить ранние потери беременности и продолжить исследование. Течение II триместра характеризовалось развитием легкой преэклампсии в группах женщин с ожирением 2-й, 3-й степени в 15,9 и 26,31% случаев соответственно, а при наличии МС - в 29,34%. Компенсированная форма плацентарной недостаточности (ПН) диагностирована у каждой 6-й (15,15%) пациентки с ожирением 2-й степени и МС и у каждой 4-й (22,36%) беременной с ожирением 3-й степени. Нарушение маточно-плацентарного кровотока соответствовало !А степени, критических изменений плодового кровотока не было. Задержка роста плода (ЗРП) в 22-24 нед была выявлена у 6,33, 6,81, 7,89, 6,53 и 2% пациенток соответственно по группам с преобладанием плодов с асимметричной формой ЗРП I степени во всех наблюдениях. Суммарная частота гестационного сахарного диабета (ГСД) составила 5,47%, достигая в группе пациенток с МС 14,13%. Частота ГСД в группе пациенток с ожирением 2-й и 3-й степени составила 4,54 и 7,89% соответственно. Третий триместр характеризовался развитием легкой преэклампсии у беременных с ожирением 1-й степени в каждом 3-м наблюдении, у женщин с ожирением 2- й степени - в каждом 2-м случае, у беременных с ожирением 3-й степени и с МС - в 60 и 64,83% случаев соответственно. ПН в подгруппах диагностирована у 28,87-86,66% пациенток, преимущественно у женщин с ожирением 3-й степени (86,66%), нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока выявлено у 13,02, 18,93, 40, 38,46 и 8% пациенток соответственно. Частота ЗРП в 30-34 нед почти в 2 раза превышала распространенность данного осложнения во II триместре. Во всех группах отмечалось преобладание плодов с асимметричной и смешанной формой ЗРП I степени. Достоверно более высокая частота развития ЗРП выявлена в группе женщин с ожирением 3-й степени и МС (20 и 16,48% соответственно), кроме того, именно в этих группах наиболее часто развивалась ЗРП II степени (20 и 40% соответственно) и III степени (13,33 и 20% соответственно). Анализ результатов исследования маточно-плацентарного и плодового кровотока в 30-34 нед беременности показал, что для пациенток с ожирением 2- 3-й степени и с МС характерно повышение сосуди- Таблица 1. Антропометрические показатели обследованных пациенток (M± т) Показатель Беременные с ожирением 1-й степени (п = 284) Беременные с ожирением 2-й степени (п = 132) Беременные с ожирением 3-й степени (п = 76) Беременные с МС (п = 92) Контрольная группа (п = 100) Рост, см 166,5 ± 1,6 164,7 ± 1,3 163,5 ± 2,1 166,1 ± 1,9 164,8 ± 3,6 Масса тела, кг 86,8 ± 2,9* 92,2 ± 6,4 120,3 ± 8,5* 92,4 ± 1,5 63,4 ± 2,2* ИМТ, кг/м2 31,8 ± 2,7* 37,6 ± 1,8* 44,8 ± 2,1* 35,8 ± 2,0 22 ± 1,2* ОТ/ОБ 0,84 ± 0,04 0,89 ± 0,02 1,06 ± 0,12* 0,94 ± 0,31* 0,71 ± 0,03* Примечание. * р < 0,05, различие достоверно; ОТ - обхват талии; ОБ - обхват бедер. Показатель Беременные с ожирением 1-й степени Беременные с ожирением 2-й степени Беременные с ожирением 3-й степени Беременные с МС Контрольная группа I триместр беременности Общий холестерин, ммоль/л 5,53 ± 0,31 5,81 ± 0,2* 6,15 ± 0,33*** 6,72 ± 0,12*** 5,04 ± 0,42 ЛПНП, ммоль/л 3,26 ± 0,09* 3,44 ± 0,2* 3,61 ± 0,31* 3,59 ± 0,14* 2,91 ± 0,31 ЛПВП, ммоль/л 1,66 ± 0,43* 1,61 ± 0,12* 1,37 ± 0,11*** 1,29 ± 0,03*** 1,89 ± 0,41 ТГ, ммоль/л 1,11 ± 0,12 1,21 ± 0,44* 1,68 ± 0,61*** 1,83 ± 0,05*** 1,04 ± 0,12 КА 2,36 ± 2,21* 2,64 ± 1,19* 3,39 ± 0,15*** 4,02 ± 0,11*** 1,94 ± 2,23 II триместр беременности Общий холестерин, ммоль/л 6,11 ± 0,3 6,25 ± 0,5* 6,57 ± 0,32*,** 6,69 ± 0,23*** 5,73 ± 0,31 ЛПНП ммоль/л 3,99 ± 1,01 4,12 ± 0,31* 4,22 ± 0,1*** 4,29 ± 0,21*** 3,74 ± 0,22 ЛПВП, ммоль/л 1,58 ± 0,16*** 1,52 ± 0,22*** 1,46 ± 0,21*** 1,44 ± 0,11*** 1,91±0,31 ТГ, ммоль/л 1,98 ± 0,64*** 2,09 ± 0,84*** 2,74 ± 0,61*** 2,99 ± 0,03*** 1,51 ± 0,34 КА 2,85 ± 0,45*** 3,11 ± 1,7*** 3,52 ± 0,16*** 3,64 ± 0,14*** 2,01 ± 0,14 III триместр беременности Общий холестерин, ммоль/л 6,37 ± 0,64*** 6,49 ± 1,0*** 6,85 ± 0,39*,** 7,01 ± 0,44*** 5,11 ± 0,01 ЛПНП, ммоль/л 4,29 ± 0,53 4,36 ± 0,18* 4,44 ± 0,13* 4,61 ± 0,1*** 4,17 ± 0,31 ЛПВП, ммоль/л 1,12 ± 0,9* 0,97 ± 0,12*** 0,94 ± 0,11*** 0,9 ± 0,54*** 1,78 ± 0,31 ТГ, ммоль/л 2,21 ± 0,31* 2,92 ± 0,63*** 3,18 ± 0,89*** 3,01 ± 0,64*** 0,79 ± 0,11 КА 4,12 ± 0,95*** 5,55 ± 1,7*** 6,27 ± 3,56*,** 6,77 ± 2,69*** 2,02 ± 0,03 Примечание. * р < 0,05 различия достоверны при сравнении с контрольной группой; ** при сравнении между группами; ТГ - триглицериды; Ка - коэффициент атерогенности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности. стого сопротивления в маточных артериях и индекса резистентности в артериях пуповины с его относительным снижением в средней мозговой артерии плода. Угроза преждевременных родов развилась почти у каждой 5-й женщины с ожирением 1-й и 2-й степени и с МС (19,01, 28,03 и 26,37% соответственно) и у каждой 3-й беременной с ожирением 3-й степени (30,66%). Суммарная частота преждевременных родов достоверно выше в группе женщин с ожирением (10,61%, р < 0,05), чем в группе женщин с нормальной массой тела (3%). Перенашивание беременности наблюдалось у 7,89% женщин с ожирением 3-й степени и 5,45% беременных с МС. Выявлено, что для беременных с ожирением 2-й и 3- й степени, а также пациенток с МС характерно достоверное увеличение частоты (р < 0,05) развития первичной и вторичной слабости родовой деятельности, клинически узкого таза, что связано с большей частотой формирования крупного (до 18,42%) и гигантского (до 5,43%) плода, а также травматизма мягких тканей родовых путей (63,6, 69,73 и 82,6% соответственно). Суммарная частота кесарева сечения составила 20,43%, преимущественно за счет группы пациенток с ожирением 3-й степени (34,21%) и группы женщин с МС (53,26%). Корреляционный анализ выявил прямую зависимость между массой тела женщины и массой тела новорожденного (rs = 0,47, при р < 0,05). У матерей с ожирением 3-й степени и МС каждый 5-й ребенок рожден с признаками морфофункциональной незрелости, гипок- сически-ишемическое поражение ЦНС выявлено у 6,57 и 9,78% детей, а острую асфиксию в родах перенесли 3,94 и 6,52% детей соответственно. Врожденная пневмония развилась в 3,94 и 4,34% случаев, а искусственная вентиляция легких (ИВЛ) потребовалась в 5,26 и 7,6% случаев соответственно. Несмотря на выявление ГСД, в группе пациенток с ожирением 2-й и 3-й степени и МС родились 6 детей с признаками диабетической фетопатии. Особенности липидного обмена. По мере прогрессирования беременности у всех пациенток развивалась или усиливалась существовавшая ранее атерогенная дислипидемия и гипертриглицеридемия. Данные изменения максимально выражены в группах женщин с ожирением 2-й и 3-й степени и с МС (табл. 2). Комплексная оценка показателей углеводного обмена подтвердила существование ИР и гиперинсули- немии у пациенток с ожирением и МС. Для женщин с ожирением и МС в I триместре характерна ИР без гипергликемии. Во II триместре ИР и гиперинсулинемия прогрессируют и максимально выражены у женщин с МС, однако уровень гликемии остается в пределах нормы, хотя и превышает показатели у пациенток с нормальной и избыточной массой тела (табл. 3). В III триместре медиана гликемии и уровень ИР достоверно выше у пациенток с ожирением 2-й и 3-й степени и МС, чем у пациенток с нормальной и избыточной массой тела. По сравнению с контрольной группой отмечено превышение уровня гликемии в 1,3 раза, концентрации иммунореактивного инсулина - в 1,2 раза и выраженности ИР - в 1,6 раза. Доказана прямая корреляция: чем выше гликемия и показатель Показатель Беременные с ожирением 1-й степени Беременные с ожирением 2-й степени Беременные с ожирением 3-й степени Беременные с МС Контрольная группа I триместр (10-12 нед) Гликемия, ммоль/л 4,2 ± 0,2* 4,1 ± 0,3 4,4 ± 0,2*** 4,4 ± 0,4*** 3,1 ± 0,2 Инсулин, мкЕд/мл 18,54 ± 3,7 18,79 ± 5,5 18,91 ± 4,7 19,22 ± 2,3*** 17,81 ± 6,5 HOMA-IR 3,31 ± 0,39* 3,41 ± 1,12* 3,49 ± 1,06* 3,71 ± 1,34*** 2,43 ± 0,41 II триместр (24-28 нед) Глюкозотолерантный тест с 50 г глюкозы Гликемия, ммоль/л 4,6 ± 0,2* 4,8 ± 0,1*** 4,8 ± 0,2*** 4,9 ± 0,1*** 4,0 ± 0,1 Гликемия через 60 мин, ммоль/л 5,8 ± 0,2 6,1 ± 0,3 6,5 ± 0,2*** 6,9 ± 0,4*** 5,7 ± 0,5 Инсулин, мкЕд/мл 20,18 ± 3,3 22,34 ± 7,1* 23,21 ± 4,1*** 26,42 ± 1,7*** 19,11 ± 1,9 HOMA-IR 4,11 ± 0,19* 4,63 ± 0,22*** 4,88±0,61*** 5,41 ± 0,87*** 3,21 ± 0,24 Инсулин через 60 мин, мкЕд/мл 66,41 ± 11,3* 76,93 ± 14,7*** 89,65±14,2*** 99,43 ± 13,1*** 40,12 ± 9,7 II триместр (24-28 нед) Глюкозотолерантный тест со 100 г глюкозы# Гликемия через 1 ч, ммоль/л 7,2 ± 1,5* 8,1 ± 0,7*** 8,8 ± 1,2*** 9,4 ± 0,8*** 6,8 ± 1,5 Гликемия через 2 ч, ммоль/л 7,5 ± 1,3 7,7 ± 1,1 8,4 ± 0,4*** 8,9 ± 0,8*** 7,9 ± 1,2 Гликемия через 3 ч, ммоль/л 6,9 ± 0,2 7,2 ± 1,1 7,6 ± 0,6*** 7,9 ± 0,1*** 6,8 ± 1,1 Инсулин, мкЕд/мл 20,63 ± 2,1 21,84 ± 5,3*** 28,14 ± 7,4*** 31,25 ± 3,3*** 18,23 ± 2,5 Инсулин через 120 мин, мкЕд/мл 79,61 ± 6,4 89,52 ± 2,6*** 101,82 ± 8,6*** 107,51 ± 14,3*** 67,74 ± 4,4 III триместр (30-34 нед) Гликемия, ммоль/л 4,7 ± 0,2*** 4,7 ± 0,1*** 4,8 ± 0,1*** 4,9 ± 0,2*** 4,0 ± 0,1 Инсулин, мкЕд/мл 24,33 ± 5,0* 27,18 ± 6,8*** 31,44 ± 7,5*** 30,7 ± 4,7*** 19,82 ± 5,5 HOMA-IR 4,71 ± 0,21* 5,27 ± 0,33*** 6,33 ± 0,67*** 6,61 ± 0,31*** 3,51 ± 0,12 Примечание. *р < 0,05 различие показателей достоверно при сравнении с контрольной группой, ** при сравнении между группами; #тест проводили 71 беременной с ожирением 1-й степени, 36 беременным с ожирением 2-й степени, 28 беременным с ожирением 3-й степени, 41 пациентке с МС и 12 женщинам из контрольной группы. НОМА-IR, тем выше частота развития преэклампсии, ПН и макросомии плода (r = 0,67, 0,57 и 0,63 соответственно). В связи с этим необходимо проведение глюкозотолерантного теста в 24-28 нед. Уровень гликированного гемоглобина у пациенток с ожирением и МС по мере прогрессирования беременности сохраняется в пределах нормы, даже при развитии ГСД. Оценивать его концентрацию целесообразно в I триместре для исключения предшествующей гипергликемии. Инсулинорезистентность рассматривается как самостоятельный патогенетический фактор развития хронической болезни почек, которая на этапе субкли- нического течения проявляется микроальбуминурией (МАУ) и изменением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для беременных с ожирением и МС уже с I триместра характерно увеличение СКФ без МАУ. Во II триместре МАУ выявлена у 17% беременных с ожирением 2-й степени, у 47% женщин с ожирением 3- й степени и у 67% женщин с МС, а в 30-34 нед достигала 92,75% в группе пациенток с МС. Установлена и доказана прямая зависимость между уровнем МАУ, выраженностью ИР и частотой развития преэклампсии (rs = 0,75) и обратная зависимость между уровнем МАУ и массой тела новорожденных (rs = -0,41). Появление МАУ во II и III триместрах является прогностическим критерием развития акушерских осложнений. При увеличении в организме объема жировой ткани значительно возрастает ее влияние на обменные процессы и показатели гомеостаза за счет выработки большого количества биологически активных веществ с пара- и аутокринным действием. В настоящее время среди наиболее значимых выделены компоненты ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), PAI-1 и лептин. На фоне беременности у всех пациенток увеличивается концентрация PAI-1 в крови. Эти изменения минимально выражены в группе женщин с нормальной и избыточной массой тела - от 29 до 58 нг/мл. У беременных с ожирением 3-й степени концентрация PAI- 1 возрастала с 92 нг/мл в I триместре до 143 нг/мл в III триместре. Установлено, что для пациенток с ожирением 2-3-й степени и МС уже с I триместра характерно достоверное угнетение фибринолиза с активацией внутреннего звена гемостаза и появлением маркеров хронического ДВС-синдрома. Изменения гемостазио- грамм во II и III триместре у беременных с ожирением Показатель Беременные с ожирением 1-й степени Беременные с ожирением 2-й степени Беременные с ожирением 3-й степени Беременные с МС Контрольная группа I триместр беременности Ренин, нг/мл/ч 1,82 ± 0,61 1,77 ± 0,54 1,79 ± 0,94 1,81 ± 0,27 1,64 ± 0,27 Ангиотензин 1, нг/мл 2,91 ± 0,23 3,04 ± 0,14 3,21 ± 0,31* 3,11 ± 0,25 2,98 ± 0,22 Альдостерон, пг/мл 279,14 ± 29,8 284,42 ± 35,4 302,14 ± 22,5 298,78 ± 61,4 297,54 ± 51,3 II триместр беременности Ренин, нг/мл/ч 2,64 ± 0,21 2,52 ± 0,71 2,12 ± 0,31 2,03 ± 0,22 2,33 ± 0,18 Ангиотензин 1, нг/мл 3,19 ± 0,31 3,14 ± 0,11 4,05 ± 0,18*** 3,98 ± 0,15*** 3,08 ± 0,41 Альдостерон, пг/мл 508,68 ± 76,4** 423,13 ± 22,8*** 399,16 ± 74,2*** 403,1 ± 28,6*** 492,64 ± 35,6 III триместр беременности Ренин, нг/мл/ч 3,01 ± 0,76 1,89 ± 1,27*** 1,61 ± 2,19*** 1,72 ± 2,09*** 3,21 ± 1,1 Ангиотензин 1, нг/мл 4,39 ± 2,15* 5,03 ± 2,71* 9,12 ± 2,68*** 10,34 ± 2,56*** 3,20 ± 1,21 Альдостерон, пг/мл 945,41 ± 38,5 767,45 ± 41,2*** 538,44 ± 29,3*** 502,16 ± 33,9*** 971,13 ± 64,6 Примечание. *р<0,05 различие показателей достоверно при сравнении с контрольной группой; **при сравнении групп пациенток с ожирением и МС. 2- 3-й степени и МС характеризовались повышением индекса тромбогенности за счет активации внутреннего звена гемостаза, развитием гиперфибриногенемии, повышением уровня тромбинемии, сочетающимся с угнетением фибринолиза, что свидетельствует о повышении общего коагуляционного потенциала. Показано, что при физиологическом течении беременности у пациенток с нормальной массой тела отмечается постепенное увеличение концентрации альдо- стерона, ангиотензина 1 и ренина с максимальными их значениями в III триместре. У пациенток с ожирением 2- 3-й степени и с МС по мере развития беременности продукция альдостерона снижена в 1,5 раза, уровень ренина в плазме к 34 нед - в 1,9 раза, а плазменная концентрация ангиотензина 1 по мере увеличения срока беременности в 3 раза превышает показатели физиологического (табл. 4). При анализе особенностей функционирования РААС у беременных с ожирением и развившейся преэкламп- сией выявлено, что уже в 20-24 нед отмечаются достоверное и значимое снижение продукции ренина и альдостерона на фоне повышения концентрации ангиотензина 1. В III триместре продукция ренина и альдо- стерона у беременных с ожирением 3-й степени и с МС снижалась почти в 2 раза, а концентрация ангиотензина 1 увеличивалась в 4 раза. Таким образом, на сроке 20-24 нед беременности в качестве прогностического фактора развития ПЭ может быть использована оценка продукции ангиотензина 1. У беременных с нормальной массой тела отмечается постепенное увеличение продукции VEGF-А с 181 нг/мл в I триместре до 277 нг/мл в III триместре и плацентарного фактора роста (PlGF) - с 275 до 561 нг/мл. Уровень растворимого рецептора к сосудисто-эндотелиальному фактору роста на протяжении всей беременности остается стабильным, характеризуясь недостоверными колебаниями от 1455 нг/мл в ранние сроки беременности до 1489 нг/мл в 34 нед. В группах беременных с ожирением 2-3-й степени и с МС продукция VEGF-A достоверно снижена в I триместре (до 141 нг/мл) и характеризовалась незначительным увеличением во II триместре (до 199 нг/мл) с еще более выраженным снижением в III триместре (до 119 нг/мл). Продукция PlGF в I триместре снижена в 1,5 раза, во II триместре - почти в 2 раза, а в III триместре почти в 2,5 раза ниже нормы. Продукция растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста прогрессивно возрастает с 1794 нг/мл в начале беременности до 4904 нг/мл в 34 нед. Морфологическое исследование поставило под сомнение возможность проведения профилактики ПН и ПЭ на фоне беременности у женщин с ожирением. При микроскопическом изучении плацент, полученных от женщин с ожирением, независимо от его степени, отмечается широкое межворсинчатое пространство и выраженный в различной степени отек ворсин (рис. 1, цв. вклейка). В отличие от контрольной группы в 64,3% плацентах женщин с ожирением отмечалось отставание созревания ворсинчатого дерева от гестационного срока на 2-4 нед. В структуре плаценты выявлялись стволовые, промежуточные и терминальные ворсины, однако основную массу ворсинчатого дерева при этом представляли зрелые промежуточные ворсины - ворсины крупного диаметра с небольшим числом капилляров (рис. 2, цв. вклейка). Синцитиокапиллярные мембраны были утолщены, синцитиальные узелки малочисленны. Было выявлено, что у беременных с ожирением происходит формирование плацент с преобладанием процессов ангионеогенеза без ветвления сосудов со снижением васкуляризации ворсин, а степень выраженности этих нарушений увеличивается по мере нарастания степени ожирения (рис. 3, цв. вклейка). При этом отмечается более выраженная экспрессия VEGF в эндотелии капилляров ворсин и вневорсин- чатом трофобласте и его рецептора VEGFR2 во всех изученных структурах по сравнению с нормальными плацентами (рис. 4). Подобные изменения обусловлены влиянием высоких концентраций липидов и глюкозы крови, препятствующих связыванию VEGF с его рецептором и, соответственно, ингибирующих процессы ангиогенеза с ветвлением, характерные для гипоксии. Выявленные нами особенности иммуногистохимиче- ского распределения экспрессии VEGF и его рецепторов в ткани плаценты женщин, страдающих ожирением, в определенной мере отражают процессы компенсации и нарушения функционирования системы мать-плацента-плод в условиях гиперлипидемии и гипоксии. Интенсивность реакции VEGFR-1 в синцитиотро- фобласте превышает контрольные значения при ожирении 2-й степени, VEGFR-2 - при ожирении 3-й степени и VEGFR-3 - у всех беременных с ожирением. Своеобразные изменения экспрессии рецепторов VEGF зарегистрированы нами в гладкомышечных клетках сосудов и мезенхимальных элементах различных типов ворсин. Интенсивность реакции VEGFR-2 в гладкомышечных клетках стенок сосудов стволовых ворсин выше, а VEGFR-3 - ниже контрольных цифр во всех наблюдениях с ожирением. Экспрессия же рецептора VEGFR-1 выше контроля на 90 и 25% соответственно при ожирении 1-й и 2-й степени и отсутствует в гладкомышечных клетках сосудов стволовых ворсин при ожирении 3-й степени. При помощи иммуногистохимического метода нами установлены особенности пролиферации эндотелиальных клеток капилляров и синцитиотрофобласта терминальных ворсин плацент женщин с нормальной массой тела и ожирением разной степени. Индекс пролиферации, установленный по положительной экспрессии Ki-67, эндотелиоцитов капилляров ворсин, в контрольной группе составил 11,8%, а клеток синцитио- трофобласта - 4,7%. Максимальные значения индекса пролиферации эндотелиальных клеток, превышающие контрольные показатели в 2,66 раза (р < 0,05), отмечаются у женщин с ожирением 1-й степени. При ожирении 2-й степени он превышает нормальный уровень на 42,4% (р < 0,05), а при ожирении 3-й степени - ниже контроля на 44,1% (р < 0,05). В то же время у всех беременных, страдающих ожирением, по сравнению с контрольным уровнем повышен индекс пролиферации синцитиотрофобласта: на 85,1 и 83,0% при ожирении 1-й и 2-й степени (р < 0,05) и на 6,6% при ожирении 3-й степени (р > 0,05). Результаты морфологического исследования подтверждают факт о непредотвратимости таких осложнений беременности, как ПЭ и ПН, в группе беременных с ожирением и МС, поскольку патологические процессы начинают закладываться на самых ранних этапах развития плаценты и эмбриона. Представляется целесообразным и оправданным проводить лечебные и профилактические мероприятия в программе прегравидарной подготовки, основой которых является снижение массы тела как минимум до 1-й степени ожирения. Это доказано проведенным исследованием, показавшим, что прогноз для беременных с ожирением 1-й степени более благоприятный, чем для женщин с ожирением 2-й и 3-й степени и МС. Развитие ожирения ассоциируется с формированием дисфункции эндотелия. На фоне ожирения постепенно формируется ИР и связанная с ней компенсаторная гиперинсулинемия. Высокие титры инсулина оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, стимулируя пролиферацию гладкомышечных клеток и блокируя выработку вазорелаксантов. Атерогенная дислипидемия способствует избыточному отложению холестерина в эндотелии сосудов и закрепляет выраженность эндотелиоза. Спазм периферии и нарушение микроциркуляции стимулируют активацию ренин-ан- гиотензиновой системы и приводит к повышению артериального давления. Кроме того, на фоне ожирения значительно возрастает продукция ангиотензина 1 в адипоцитах, что способствует формированию АГ. На фоне развившейся и длительно существующей дисфункции эндотелия, гиперинсулинемии и гипер- лептинемии нарушаются процессы инвазии цитотро- фобласта и формирования плацентарной ткани. В целом влияние ожирения на структуры плаценты можно охарактеризовать как антиангиогенное, характеризую - щееся нарушением формирования сосудов с преобладанием ангиогенеза без ветвления. Данные изменения закладываются на самых ранних этапах плацентации и лежат в основе развития гестоза и плацентарной недостаточности. Таким образом, проведенные исследования подтверждают предположения о выраженных метаболических нарушениях у женщин с ожирением и МС, которые прогрессируют на фоне беременности и лежат в основе развития ее осложнений. Заключение Проведенное исследование позволило выявить, что течение беременности на фоне ожирения 2-3-й степени и МС характеризуется развитием среднетяжелых форм раннего токсикоза у каждой 3-й пациентки, угрозы прерывания у каждой 2-й женщины, развитием ПЭ в виде отечно-гипертензивной формы в 50% случаев, плацентарной недостаточности в 86% и угрозы преждевременных родов в 20% случаев. Гестационный сахарный диабет развивается у 4,54 и 7,89% беременных с ожирением 2-й и 3-й степени и у 14,13% пациенток с МС. Кесарево сечение проводится каждой 3-й беременной с ожирением 3-й степени и каждой 2-й с МС. Для беременных с ожирением 2-3-й степени и МС характерно развитие выраженной атерогенной дисли- пидемии, ИР и гиперинсулинемии, прогрессирующих на фоне беременности. Уровень гликированного гемоглобина не изменяется по мере прогрессирования беременности и при развитии ГСД. У пациенток с ожирением 2-3-й степени и МС выявлено повышение индекса тромбогенности за счет активации внутреннего звена гемостаза, гиперфибрино- генемии, повышения уровня тромбинемии, угнетения фибринолиза и гиперпродукции PAI-1. У беременных с ожирением 2-3-й степени и МС продукция альдостеро- на снижена в 1,5 раза, ренина - в 1,9 раза, а концентрация ангиотензина 1 превышает норму в 3 раза. На фоне ожирения 2-3-й степени и МС формируется гиперфильтрация почек без нарушения азотовыделительной функции, но с развитием МАУ у 50% пациенток. Последняя в свою очередь является ранним маркером эндотелиальной дисфункции и прогностическим критерием раннего развития преэклампсии. У беременных с ожирением 2-3-й степени и МС дисфункция эндотелия проявляется снижением продукции VEGF-A в I триместре до 141 нг/мл, незначительным его увеличением во II триместре (до 199 нг/мл) и снижением до 119 нг/мл в III триместре. Продукция PlGF снижена в I триместре в 1,5 раза, во II триместре в 2 раза, а в III триместре в 2,5 раза по сравнению с нормой. Продукция растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста прогрессивно возрастает с 1794 нг/мл в начале беременности до 4904 нг/мл в 34 нед, отражая степень выраженности эндотелиальной дисфункции. На фоне ожирения формирование плацент происходит с нарушением процессов ангионеогенеза, проявляющимся уменьшением ветвления сосудов и снижением васкуляризации ворсин. Степень выраженности этих изменений коррелирует со степенью ожирения и частотой развития акушерских осложнений (гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременные роды).

About the authors

S. A Levakov

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Moscow, Russian Federation, 119991

E. I Borovkova

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: katyanikitina@mail.ru
Moscow, Russian Federation, 119991

A. I Shchegolev

V.I. Kulakov Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Moscow, Russian Federation, 117997

I. V Martinova

Municipal Clinical Hospital No. 20

Moscow, Russian Federation, 129327

References

Supplementary files