The effect of light deprivation on functional processes in the system “mother—placenta—fetus” in case of threatening preterm birth

Tatyana L. Botasheva; Боташева Татьяна Леонидовна; Elizaveta Y. Lebedenko; Лебеденко Елизавета Юрьевна; Alexander F. Mikhelson; Михельсон Александр Феликсович; Irina G. Pelipenko; Пелипенко Ирина Григорьевна; Valentina V. Vasil'eva; Васильева Валентина Валерьевна; Elena V. Zheleznyakova; Железнякова Елена Васильевна; Oleg P. Zavodnov; Заводнов Олег Павлович

doi:10.17816/2313-8726-2020-7-2-89-96

Световая депривация в коррекции функционального состояния системы «мать—плацента—плод» при угрозе преждевременных родов

Авторы: Боташева Т.Л.¹, Лебеденко Е.Ю.¹, Михельсон А.Ф.¹, Пелипенко И.Г.¹, Васильева В.В.¹, Железнякова Е.В.¹, Заводнов О.П.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Выпуск: Том 7, № 2 (2020)
Страницы: 89-96
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 18.06.2020
Статья одобрена: 18.06.2020
Статья опубликована: 18.06.2020
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/34784
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2020-7-2-89-96
ID: 34784

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель работы — изучение характера сократительной активности матки, гормонального статуса, мелатонинового обмена, кровотока в маточных и плодовых сосудах и состояния плода до и после стандартного медикаментозного лечения и сочетанной терапии, предусматривающей дополнительное использование световой депривации.

Материал и методы. Обследовано 547 женщин с угрозой преждевременных родов в сроки 33–36 нед беременности. Из них 198 беременных, получавших стандартную терапию, и 196 женщин, получавших сочетанное со световой депривацией лечение. Группу контроля составили 153 женщины с физиологической беременностью. Использованы аппаратные методы для изучения сократительной активности матки и кардиоритма плода, методы иммуноферментного анализа для изучения экспрессии гормонов (АКТГ, кортизол, прогестерон, эстриол, плацентарный лактоген) в крови и 6-сульфатоксимелатонина в моче беременных.

Результаты. Установлено, что угрожающие преждевременные роды сопровождаются повышением уровня генерализованной (двухсторонней) маточной активности, снижением уровня мелатонина и повышением уровня гормонов стресса. После использования стандартной медикаментозной терапии отмечается подавление любых форм маточной активности, приводящей к ухудшению состояния плода у 30,2% женщин, тогда как при сочетанной терапии повышается уровень мелатонина, снижается активность стресс-либерирующих подсистем материнского организма, возрастает уровень правосторонних маточных контракций, способствующих поддержанию функциональной активности маточно-плацентарной «помпы», способствующей профилактике дистресса плода.

Выводы. Проведённые исследования свидетельствуют об улучшении лечебного эффекта при использовании световой депривации как дополнительного метода при проведении токолиза у женщин с угрозой преждевременных родов.

Ключевые слова

световая депривация, сократительная активность матки, угрожающие преждевременные роды, мелатониновый обмен, гормональный статус, функциональная симметрия-асимметрия, кровоток в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, дистресс плода

Полный текст

Введение

Угрожающие преждевременные роды (УПР) являются одной из серьёзных акушерских проблем, поскольку потенцируют рост числа недоношенных новорождённых, низкие показатели здоровья и даже инвалидизацию детей на последующих этапах внеутробной жизни [1—3].

Несмотря на значительные достижения в решении проблемы невынашивания, частота его развития колеблется в пределах 7,2–12,6% и не имеет тенденции к уменьшению [4, 5]. В основе патогенеза УПР лежат 2 основных механизма: активизация сократительной активности матки и динамика со стороны шейки матки [2, 3].

Имеются данные о том, что во время беременности имеется неоднородность маточной активности (МА) в правых и левых её отделах: уровень МА выше в правых отделах на протяжении всего гестационного периода [6], что обусловлено анатомо-функциональной асимметрией (стереоизомерией) репродуктивной системы [7].

Между характером МА и динамикой со стороны родовых путей существует опосредованная связь: показано, что для возникновения дилатации шейки матки необходима двухсторонняя симметричная форма МА, которая в процессе механогистерографического исследования обнаруживается одновременно на правых и левых отделах матки [6]. Именно эта форма МА по своей физиологической сути является изометрической и опосредует повышение внутриамниального давления и открытие шейки матки. В свою очередь, односторонняя (преимущественно правосторонняя) МА является изотонической и направлена на поддержание механического перемещения крови в сосудах маточно-плацентарно-плодового комплекса (МППК) [6].

На характер МА значительное влияние оказывает соотношение центральных (латеральный поведенческий профиль асимметрий) и периферических (плацентарная латерализация) асимметрий маточно-плацентарного комплекса, что дополняет и расширяет исследования И. Думитру и соавт. (1981) о формировании в беременной матке особой региональной адаптационной системы, включающей в себя контрактильный аппарат матки и гемодинамические процессы в маточно-плацентарном сосудистом бассейне под названием «маточно-плацентарная помпа», функционирование которой направлено на поддержание оптимального уровня кровотока в МППК [8].

Для коррекции патологических форм МА разработаны многочисленные методы, предусматривающие преимущественно так называемый фармакологический токолиз. Однако, учитывая приведённые данные о роли маточных контракций в функциональном обеспечении маточно-плацентарной «помпы», во многих случаях использования медикаментозного подавления маточной активности отмечается ухудшение состояния плода и развитие у него дистресса. В связи с этим особый интерес приобретает поиск и разработка немедикаментозных методов избирательного подавления патологических форм МА и профилактики угрожающего прерывания беременности. К их числу следует отнести темновую терапию, обеспечивающую условия полной или частичной световой депривации и сопровождающуюся повышением синтеза мелатонина [9]. Темновая терапия способна оказывать успокаивающий седативный эффект, схожий с действием нейролептиков, а также участвовать в организации и стабилизации циркадианных ритмов [10–16]. В основе темновой терапии лежит необходимость обеспечения для соответствующего пациента режима темноты/покоя: например, пребывание в темноте с 18 ч до 8 ч утра каждую ночь в течение 3-х последовательных дней.

Известно, что именно мелатонину принадлежит важная роль в блокировании МА во время беременности и её модулирование во время родов. Кроме того, мелатонин обеспечивает модуляторную подстройку метаболических процессов женского организма к меняющимся в течение суток условиям среды обитания, а также блокирует синтез гонадотропных гормонов [17, 18]. Наиболее выраженная экспрессия этого эпифизарного гормона отмечается с 1–3 ч ночи [10], в связи с чем в светонасыщенные весенний и летний периоды года его продукция снижена [13]. Кроме того, наблюдения за слепыми животными и людьми в условиях полной световой депривации свидетельствуют о том, что продукция мелатонина у них выше, чем у зрячих, что должно сопровождаться более низким уровнем МА [19].

Цель работы — разработка дополнительного метода коррекции функционального состояния системы «мать—плацента—плод» при УПР на основе изучения характера сократительной активности правых и левых отделов матки, гормонального профиля и мелатонинового обмена, кровотока в сосудах МППК, состояния плода до и после проведения стандартного медикаментозного лечения и сочетанной терапии, предусматривающей использование световой депривации.

Материал и методы

Обследовано 547 женщин с угрозой преждевременных родов в сроки 33–36 нед беременности. Из них 198 беременных, получавших стандартную терапию (1-я клиническая группа) и 196 женщин, получавших сочетанное с темновой терапией лечение (2-я группа); 3-ю (контрольную) группу составили 153 женщины с физиологическим течением беременности (ФБ).

Критериями включения в 1-ю и 2-ю клинические группы явились: субъективные жалобы на боли внизу живота и поясничной области; наличие сократительной активности матки, подтверждённой механогистерографией; при ультразвуковом исследовании длина цервикального канала не менее 3 см; отсутствие укорочения шейки матки, обычная консистенция; зрелость шейки матки по шкале Bishop не более 3 баллов; отрицательный результат определения фибронектина плода в шеечно-влагалищном секрете.

К критериям исключения из клинических групп исследования были отнесены беременности, наступившие в результате программ вспомогательных репродуктивных технологий; хромосомные аберрации и врождённые аномалии развития плода; врождённые пороки развития у женщин; декомпенсация экстрагенитальных заболеваний и эндокринопатий; применение токолитической, гормональной и антибактериальной терапии в течение беременности, а также нежелание женщин участвовать в исследовании.

Критериями включения в 3-ю группу были: возрастной диапазон 20–28 лет; одноплодная беременность с неосложнённым её течением; отсутствие признаков акушерской патологии по итогам клинических, гормональных, биохимических, ультразвуковых и допплерометрических исследований.

Срочный токолиз (внутривенное капельное введение 4 мл гинипрала на 200 г физиологического раствора с одновременным трёхкратным внутримышечным введением дексаметазона с целью профилактики респираторного дистресса плода) проводили после исследования гормонального профиля, уровня мелатонина и регистрации маточной активности. У женщин 1-й клинической группы проводили только срочный токолиз (медикаментозная терапия — МТ). У беременных 2-й группы срочный токолиз осуществляли в условиях специально оборудованной комнаты с ограничением естественного и искусственного освещения (сочетанная со световой депривацией терапия — СТ). СТ предусматривала проведение срочного медикаментозного токолиза у женщин с УПР в специальном затемнённом помещении с ограничением светового режима: пребывание в затемнённой палате (шторы рулонные Эскар «Ролло Blackout», светонепроницаемые) на момент внутривенного капельного введения препаратов и с 18.00 предыдущих суток до 8.00 последующих суток. Общее пребывание в условиях световой депривации — не менее трёх суток. В качестве дополнительного освещения при необходимости выполнения манипуляций использовалась лампа искусственного освещения (ночник мощностью не более 2–3 Вт).

У всех пациенток до начала терапии и после её окончания при помощи наружной кардиотокографии исследовали характер контрактильной активности правых и левых отделов матки и кардиоритм плода (кардиотокограф Сономед-200, Россия, ТУ № 9442-042-31322051-2006). Результат распечатывали в виде отчёта с учётом критериев Доуза–Редмана. Кодифицировались 4 градации маточной активности: изолированные «правосторонние», «левосторонние», «двухсторонние» контракции и «отсутствие сократительной активности матки».

Допплерометрическое исследование кровотока проводили с помощью дуплексного и триплексного ультразвукового сканирования на ультразвуковом аппарате Voluson E8 Expert (Австрия) с режимом цветового допплеровского картирования (ЦДК) в левой и правой артериях матки, а также пуповинной и средней мозговой артериях плода. Нарушение кровотока в МППК оценивали по классификации М.В. Медведева (2005) [20].

Гормональное исследование включало в себя определение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в сыворотке крови (твёрдофазный иммуноферментный анализ (анализатор «Пикон»), наборы реагентов ACTH ELISA («Biomerica», США); Кортизол-ИФА-БЕСТ (Х-3964), Россия. Кровь брали натощак с 6.00 до 8.00 из локтевой вены. Обработку результатов проводили автоматически при помощи компьютерной программы «Viktor-Wallak» (Финляндия). Концентрацию прогестерона в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов СтероидИФА-прогестерон (Россия) методом твёрдофазного иммуноферментного анализа. Для количественного определения концентрации эстриола в сыворотке крови использовали флуоресцентный иммунный анализ с применением тест-систем DELFIA Unconjugated Estriol (uE3), Финляндия. Количество плацентарного лактогена в негемолизированной сыворотке определяли иммуноферментным методом (набор реагентов uE3 kit, «DELFIA», Финляндия). Продукцию мелатонина определяли по уровню экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) иммуноферментным анализом с помощью набора ELISA фирмы «BUHLMANN», Германия.

Статистическая обработка данных для проверки нормальности распределений базировалась на применении критерия Шапиро—Уилка и критерия Гири. В случае когда изучаемые параметры не подчинялись закону нормального распределения, в качестве дескриптивных статистик использовали непараметрические методы (медиана и межквартильный размах).

Все количественные признаки в сравниваемых группах оценивали по медианам, с определением 25% и 75% процентилей (1–3 квартиль). Сравнение межгрупповых различий проводили с помощью непараметрического критерия Краскела–Уоллиса для независимых выборок и критерия U Манна–Уитни. Для исследования взаимосвязи входных переменных использовался непараметрический корреляционный и многофакторный анализ «Деревья решений». Обработку исходных признаков осуществляли с использованием пакетов прикладных программ Statistica, версии 12.5, Excel 2010, IBM SPSS 25.0.0.2.

Результаты

В процессе анализа кривых механогистерограмм у женщин с ФБ установлена выраженная асимметрия МА: в 75,4% случаев преобладали односторонние сокращения; в 24,6% случаев — МА не регистрировалась (р = 0,0354). В свою очередь, при рассмотрении односторонней МА выявлено, что у 83,2% беременных преобладала правосторонняя МА и лишь в 16,8% случаев — левосторонняя МА (р = 0,0179), что указывает на качественные отличия механизмов, определяющих интенсивность контрактильной активности правых и левых отделов матки в норме.

В случае УПР у подавляющего большинства женщин (75,4%) регистрировалась двухсторонняя генерализованная форма МА, сопровождавшаяся укорочением шейки матки (р = 0,0196) (рис. 1), что свидетельствовало о преобладании процессов функциональной симметрии в матке. У 19,2% женщин регистрировалась односторонняя (правосторонняя) МА (р = 0,0321), в 5,4% случаев отмечалась МА слева (р = 0,0295).

В случае использования стандартной медикаментозной терапии у беременных с УПР отмечалось подавление всех видов МА у 82,2% женщин (р = 0,0224) (см. рис. 1), тогда как при световой депривации значительно возрастал удельный вес односторонней (правосторонней) МА у 70,4% женщин (р = 0,0114) (рис. 2).

Рис. 1. Особенности различных форм маточной активности до и после медикаментозной терапии у пациенток 1-й группы.

Примечание. * — статистически значимые отличия между различными формами маточной активности до и после терапии; ⁺ — статистически значимые отличия между одноимёнными формами маточной активности до и после терапии; К0 — отсутствие контракций; КП — правосторонние контракции; КЛ — левосторонние контракции; К2 — двухсторонние контракции.

Рис. 2. Особенности различных форм маточной активности до и после сочетанной терапии у пациенток 2-й группы.

Анализ интенсивности гемодинамических процессов в МППК позволил установить, что у беременных с УПР до проведения терапии доминировали нарушения маточно-плацентарного кровотока (НМПК) у подавляющего большинства (78,5%) женщин; в 14,1% случаев отмечались нарушения фетоплацентарного кровотока (рис. 3).

Рис. 3. Степени выраженности нарушений кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе в зависимости от вида проводимой терапии.

Примечание. * — статистически значимые отличия между степенью выраженности нарушений кровотока в МППК в пределах одной группы до и после терапии; ⁺ — статистически значимые отличия между одноимёнными нарушениями кровотока в различных группах; 0 — нет нарушений гемодинамики; 1 — нарушение маточно-плацентарной гемодинамики; 2 — нарушение фетоплацентарной гемодинамики; 3 — нарушение маточно- и фетоплацентарной гемодинамики; МТ — медикаментозная терапия; СТ — сочетанная терапия.

После проведения МТ улучшение показателей кровотока в маточных артериях выявлено у 30,7% женщин. Вместе с тем в этой клинической группе регистрировалось также значительное (почти в 2 раза) увеличение числа случаев с нарушениями кровотока в артерии пуповины. При СТ выявлено улучшение показателей маточно-плацентарной гемодинамики у 50,4% женщин. Особый интерес представляет тот факт, что показатели фетальной гемодинамики так же значительно (более чем у половины пациенток с УПР, у которых до лечения регистрировались нарушения кровотока в пуповинной артерии) улучшились на фоне СТ.

Это подтверждено при анализе состояния кардиореспираторной системы плода по данным наружной кардиотокографии (КТГ): на кардиотахограмме плодов у беременных с УПР до терапии в 72,7% случаев регистрировались проявления дистресса плода. При использовании МТ состояние плода улучшилось лишь в 58,8% случаев, тогда как при СТ — в 88,4% случаев.

Поскольку функциональный отклик на световую депривацию в значительной степени затрагивает активность эпифиза и гипоталамо-гипофизарных структур головного мозга, на следующем этапе исследования изучали характер экспрессии мелатонина и особенности гормонального статуса женщин с УПР в зависимости от вида проводимой терапии.

При анализе экспрессии 6-сульфатоксимелатонина у женщин контрольной группы с ФБ уровень 6-сульфатоксимелатонина составил 79,7 (63,7–82,4) нг/мл (р = 0,0248), тогда как у беременных с УПР этот показатель был значительно ниже и составил 53,6 (39,9–58,9) нг/мл (р = 0,0342).

В зависимости от характера проводимой терапии установлено, что при использовании МТ уровень 6-сульфатоксимелатонина статистически значимо не менялся и составил 63,1 (55,2–66,7) нг/мл (р = 0,0623). В случае применения СТ отмечалось значительное (в 2 раза) увеличение экспрессии мелатонина — до 123,2 (115,1–127,5) нг/мл (р = 0,0428).

В процессе изучения уровня гормонов у пациенток 1-й клинической группы после курса стандартной терапии не обнаружено статистически значимого повышения уровней плацентарного лактогена и эстриола по сравнению с исходными показателями до лечения (р = 0,0593 и 0,0617 соответственно), тогда как во 2-й клинической группе отмечалось увеличение уровня эстриола на 24,2% (р = 0,0478) и плацентарного лактогена на 28,1% (р = 0,0311), что свидетельствовало об улучшении гормонпродуцирующей функции плаценты. При исследовании уровня гормонов стресса (кортизола и АКТГ) на фоне проводимой СТ отмечалось снижение уровня АКТГ на 12,6% (р = 0,0425) и кортизола — на 15,3% (р = 0,0492), тогда как при сочетанной терапии в условиях световой депривации уровень этих гормонов снизился более существенно (26,8 и 35,4% соответственно; р = 0,0418 и 0,0296).

С целью изучения взаимосвязи показателей гормонального статуса, мелатонинового обмена и характера МА проведён корреляционный анализ. Обнаружено, что у женщин контрольной группы регистрировалась статистически значимая связь средней силы (r = 0,6) между уровнями 6-сульфатоксимелатонина и прогестерона. У беременных с УПР в случае двухсторонней МА регистрировались статистически значимые отрицательные связи (r = –0,2) между уровнем кортизола и прогестерона, а также между уровнем кортизола и плацентарного лактогена (r = –0,2) и слабая положительная связь (r = 0,2) между уровнем мелатонина и эстриола.

У женщин с односторонними (правосторонними) контракциями выявлены статистически значимые слабые связи между уровнем мелатонина и АКТГ (r = 0,3) и АКТГ и эстриолом (r = 0,3). В случае левосторонней МА выявлена отрицательная связь средней силы между уровнем кортизола и плацентарного лактогена (r = – 0,6).

После МТ отмечалось сохранение интеграции гормональных подсистем окружения со стресс-либерирующими подсистемами: при отсутствии МА — слабая положительная связь между уровнем мелатонина и кортизола (r = 0,2); при односторонней (правосторонней) МА — слабая отрицательная связь между уровнем АКТГ и плацентарного лактогена (r = –0,3) и слабая положительная связь между уровнем АКТГ и эстриола (r = 0,3). При левосторонней МА выявлена отрицательная связь средней силы между уровнем АКТГ и эстриола (r = – 0,6) и положительная корреляция средней силы между уровнем мелатонина и плацентарного лактогена (r = 0,7).

При использовании световой депривации у беременных с отсутствием МА выявлена статистически значимая слабая положительная связь между уровнем мелатонина и эстриола (r = 0,3). В случае односторонней (правосторонней) МА выявлена статистически значимая слабая отрицательная связь между уровнем кортизола и прогестерона (r = –0,2) и значимая слабая положительная связь между уровнем кортизола и эстриола (r = 0,2). При левосторонней МА обнаружена значимая отрицательная связь средней силы между эстриолом и лактогеном (r = –0,6).

В процессе обработки данных с помощью многофакторного метода «Деревья решений» установлено, что чувствительность МТ составила 0,848, специфичность — 0,731, тогда как при СТ чувствительность метода составила 0,978, специфичность — 0,943. Первые позиции в иерархии нормализованной важности независимых переменных в отношении развития УПР как для группы МТ, так и группы световой депривации занимали двухсторонние маточные контракции (100%).

Представляет значительный интерес тот факт, что у 87,1% женщин с УПР, получавших СТ, эпизоды среднесуточного времени сна были на 4,5 часа больше, чем у женщин с МТ, что в значительной мере повышает стрессоустойчивость женского организма и способствует нормализации функционального состояния беременных.

Обсуждение

Результаты проведённых исследований свидетельствуют о преобладании функциональной асимметрии маточной активности при физиологическом течении беременности, заключающейся в появлении односторонних (преимущественно правосторонних) изотонических маточных контракций, физиологическая целесообразность которых заключается в поддержании оптимального уровня кровотока в МППК. При УПР регистрируется нарастание функциональной симметрии в матке, при этом появляются двухсторонние изометрические маточные сокращения, способствующие динамике со стороны шейки матки, что соответствует данным литературы [6, 7].

Выявлено улучшение лечебного эффекта при использовании световой депривации как дополнительного метода в процессе проведения токолиза у женщин с УПР. По-видимому, световая депривация, лежащая в основе темновой терапии, с одной стороны, способствует изменению порогов чувствительности рецепторов матки к используемым токолитическим препаратам. С другой стороны, световая депривация способствует повышению синтеза мелатонина, который, являясь антагонистом гонадотропных гормонов и окситоцина, через усиление процессов центральных и периферических асимметрий опосредует подавление двухсторонних изометрических форм маточной активности и повышает активацию изотонических правосторонних контракций. В отличие от стандартного токолиза, при котором происходит подавление любых форм МА и возможно ухудшение состояния плода, правосторонняя асимметричная МА способствует функционированию маточно-плацентарной «помпы», нагнетанию оксигенированной крови в котиледоны плаценты и поддержанию оптимального уровня кровотока в МППК.

Сочетанное медикаментозное воздействие на рецепторы гладкомышечных клеток миометрия, а также блокирование кальциевых каналов в миометрии приводит к изменению характера афферентации из матки. Световая депривация позволяет ограничить поступление световых импульсов через сетчатку глаза и уменьшает процессы возбуждения в затылочной коре и лимбико-диэнцефальной зоне, что сопровождается снижением активности стресс-либерирующих структур мозга и также способствует усилению межполушарной асимметрии.

В случае медикаментозного воздействия отсутствует возможность прекращения воздействия внешнего стрессора (света) на кору и подкорковые структуры головного мозга, поэтому реализуется в основном периферический (медикаментозно обусловленный) механизм блокирования МА и вместе с ней маточно-плацентарной «помпы», что сопровождается ухудшением состояния плода.

Мелатонин, по-видимому, выполняет роль функционального триггера в активации и блокировании центральных и периферических механизмов, опосредующих МА. Немаловажное значение имеет изменение характера суточного цикла «сон—бодрствование» в достижении лечебного эффекта при использовании СТ.

Выводы

Для физиологической беременности наиболее характерна МА правых отделов, выполняющая роль физиологического «поршня» в поддержании оптимального уровня кровотока в сосудах маточно-плацентарного комплекса.
Для беременных с УПР наиболее характерна двухсторонняя МА, способствующая повышению внутриамниального давления и динамике со стороны шейки матки.
Стандартная медикаментозная терапия способствует подавлению контрактильного аппарата матки, что в некоторых случаях сопровождается ухудшением функционального состояния плода.
Для сочетанной терапии, предусматривающей использование световой депривации, характерно усиление асимметрии функциональных процессов в миометрии, сопровождающееся повышением титра правосторонних маточных сокращений, которые поддерживают функционирование маточно-плацентарной «помпы», обеспечивающей оптимальный уровень маточно-плацентарно-плодового кровотока, и предупреждают возникновение постмедикаментозного дистресса плода.
Для женщин с УПР характерна менее выраженная экспрессия 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с физиологическим течением беременности.
Корреляционные плеяды, выявленные в процессе корреляционного анализа, свидетельствуют, что для женщин с УПР характерны положительные и отрицательные корреляции уровня мелатонина и гормонов стресса с половыми гормонами (независимо от вида МА). При проведении медикаментозной терапии интеграция между мелатонином, гормонами стресса и половыми гормонами сохраняется, тогда как при сочетанной терапии уровень стрессированности значительно снижается.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.