PREECLAMPSIA - THE ROLE OF THE TERMINAL COMPLEMENT PATHWAY IN EARLY DIAGNOSIS AND TARGETED THERAPY: A LITERATURE REVIEW

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия - это мультисистемное жизнеугрожающее заболевание, специфичное для беременных, которая уже как более 100 лет признается одной из основных причин материнской и младенческой смертности [1] Частота преэклампсии во всем мире составляет 4,6 % [1].  

Преэклампсия известна как «болезнь теорий», учитывая количество выдвинутых предположений о причине данного осложнения [2].  Даже умеренная преэклампсия может привести к долгосрочным последствиям как для матери, так и для ребенка на протяжении всей их жизни [3, 4]. К осложнениям преэклампсии со стороны матери относят церебральные, зрительные, кардиоваскулярные нарушения (эндотелиальная дисфункция), гиперлипидемию, а со стороны плода - задержку роста, расстройства нервной системы, недоношенность, мертворождение [5, 6].

Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза преэклампсии, точные механизмы, приводящие к развитию этого синдрома, до сих пор остаются недостаточно изученными  [1, 2, 4]. Одним из ключевых направлений исследований является изучение иммунологических аспектов, в частности роли терминального пути системы комплемента в возникновении и прогрессировании преэклампсии [2].

 

Терминальный путь системы комплемента во время нормально протекающей беременности

Согласно некоторым научным данным, у здоровых беременных женщин уровни циркулирующих C5a повышаются и остаются таковыми на протяжении всей беременности, начиная с 20 недель после зачатия и до рождения ребенка [7]. Однако есть и другие исследования, результаты которых показали снижение уровня циркулирующего C5a у женщин со здоровой беременностью по сравнению с небеременными женщинами [8]. Китайские ученые показали, что уровни циркулирующих C5a и C5b-9 (MAC) в первом и втором триместрах аналогичны таковым у небеременных здоровых женщин [9]. Данные катарских исследователей продемонстрировали связь успешной имплантации со сниженными показателями C5a у женщин с ожирением, чья беременность возникла в результате ЭКО [10]. Также опубликованы результаты исследований, согласно которым при здоровой беременности циркулирующие в крови C5a, повышаются выше базового уровня во втором и третьем триместрах и остаются стабильными после этого [11].

 

 

 

 

Система комплемента в патогенезе преэклампсии

Беременность представляет собой аллогенное несоответствие между плодом и материнской иммунной системой [12, 13]. Поскольку плод сталкивается с материнскими иммунными клетками во время инвазии трофобласта, для образования полноценно функционирующей плаценты необходимо взаимодействие между эффективной инвазией трофобласта и иммунной системой матери [14]. Во время инвазии трофобласта многие иммунные клетки проникают в децидуальную оболочку, достигая эндометрия и спиральных артерий [14]. При здоровой беременности нераспознавание этих трофобластов материнскими иммунными клетками способствует формированию толерантности между матерью и плодом [14].  Система комплемента регулирует ключевые процессы для установления и поддержания иммунной толерантности во время здоровой беременности [14].

Накопленные данные убедительно указывают на ключевую роль системы комплемента  в формировании иммунологической толерантности в системе мать-плацента-плод [14, 15]. Сдвиг в сторону чрезмерной активации системы комплемента или нарушение ее регуляции могут определять начало патологических состояний, связанных с беременностью, включая преэклампсию [15]. Чрезмерная активация системы в плаценте может быть причиной преэклампсии, приводя к воспалению и эндотелиальной дисфункции [12, 13, 14, 15]. Это может быть в основном связано с увеличением количества циркулирующих анафилатоксинов, усиленным отложением факторов системы комплемента в системе мать-пацента-плод или потреблением циркулирующих факторов системы комплемента, что приводит к дисфункции плаценты. Продукты активации системы комплемента могут повреждать эндотелиальные клетки, нарушая их функции и способствуя повышению артериального давления и другим симптомам, часто наблюдаемым при преэклампсии [14]. Это воспалительное состояние может также влиять на функцию других органов, таких как печень и почки, приводя к осложнениям [12, 14].

Белки системы комплемента и продукты их активации часто обнаруживаются в плаценте женщин с преэклампсией [16]. Помимо чрезмерной активации системы комплемента, приводящей к одновременному снижению уровня ее компонентов и увеличению продуктов активации, различия в уровнях компонентов системы комплемента между здоровой беременностью и преэклампсией могут быть также обусловлены различным синтезом в печени вследствие системного воспаления [6].  Кроме того, следует учитывать наличие большого количества циркулирующих микровезикул в кровотоке пациенток с преэклампсией; они могут действовать как приманки для компонентов системы комплемента и способствовать аномальной концентрации белков системы комплемента и ингибиторов [6].

Повреждение плаценты предотвращается жидкофазными и мембранно-связанными регуляторами активации комплемента, такими как DAF (CD55), MCP (CD46), CD59, FH, FI или рецептор комплемента 1 (CR1) [17].

При преэклампсии плацентарное отложение C5b-9 увеличивается, что может быть связано с нарушением регуляции со стороны CD59. A. Buurma et al (2012) обнаружили, что экспрессия мРНК белков, регулирующих комплемент, CD55 и CD59, в плацентах женщин с преэклампсией, была увеличена в 2 и 4 раза соответственно по сравнению с плацентами женщин, родивших без осложнений. Исследователи предположили, что повышение экспрессии CD55 и CD59 на фоне повышенной активации комплемента указывает на наличие механизма обратной связи для поддержания целостности трофобласта. В клиническом случае обнаружено, что при тяжелой преэклампсии уровни CD59 в плазме повышены, а уровни в моче снижены по сравнению с нормотензивными контрольными группами. Хотя растворимый (плазменный) CD59 менее эффективен, чем его мембраносвязанная форма, он все же может вносить вклад в системную регуляцию комплемента при преэклампсии [18].

Регуляторы системы комплемента участвуют в экскрекции фрагментов плаценты, попадающих в материнское кровообращение в результате обновления синцитиотрофобласта [18, 19]. Кроме того, уровни многих белков комплемента повышаются во время беременности [19]. Неправильная экскреция таких компонентов, вызванная нарушением регуляции системы комплемента, может привести к отложению компонентов в тканях и стенках сосудов, что вызывает чрезмерно выраженную воспалительную реакцию, приводящую к повреждению эндотелия и дисфункции плаценты [18, 19].

Дисрегуляция или чрезмерная активация комплемента может дополнительно активировать запрограммированную гибель трофобластов,  значительно нарушая васкуляризацию плаценты [18, 19]. Это, в свою очередь, может привести к ишемии плаценты и высвобождению плацентой воспалительных медиаторов  [20]. Эти изменения приводят к системной активации лейкоцитов и эндотелиальных клеток в течение беременности [20].

До начала клинической стадии преэклампсии наблюдается увеличение высвобождения растворимой fms-подобной тирозин-киназы-1, которая действует как антиангиогенный фактор, связывающий и секвестрирующий плацентарный фактор роста и фактор роста эндотелия сосудов [21].

Примечательно, что секреция растворимой fms-подобной тирозин-киназы-1 тесно коррелирует с высвобождением C5b-9 трофобластами. В подтверждение этому A.Y. Collier et al (2021) обнаружили сильные пространственные и количественные ассоциации между плацентарным C5b-9 и растворимой fms-подобной тирозин-киназы-1, при этом локализация растворимой fms-подобной тирозин-киназы-1 наблюдалась вблизи сигналов иммунофлуоресценции для C5b-9 на мембране синцитиотрофобласта [22].

Интересно, что при HELLP-синдроме наблюдается повышенная активация альтернативного пути комплемента у матери, о чем свидетельствует повышение системного уровня различных компонентов комплемента, таких как C5a, MAC, CFH и CFH-связанные 1 и 3, которые сопоставимы с системными значениями компонентов комплемента при преэклампсии [23]. Кроме того, у пациенток с HELLP-синдромом, имеющих вариации генов комплемента, наблюдаются худшие клинические исходы, чем у тех, у кого их нет [23]. У этих пациенток частота мутаций комплемента выше, включая редкие герминальные мутации в альтернативном пути системы комплемента  (CFHR1, CFHR3, CFI, CFB и CD46), чем у женщин с преэклампсией, имеющих аналогичные показатели вариантов, как и в контрольной группе [23].

Таким образом, дисрегуляция системы комплемента признана одним из основных факторов, способствующих патогенезу преэклампсии [22, 23, 24].

 

Терминальный путь системы комплемента при преэклампсии

Данные научной литературы по некоторым циркулирующим в организме матери белкам терминального пути комплемента во время преэклампсии неоднозначны, что может быть связано с расой, этнической принадлежностью, сопутствующими заболеваниями [25].

В 1989 году M. Haeger et al впервые сообщили об увеличении уровней  C5a у женщин с преэклампсией и HELLP [26]. Дальнейшие исследования за последнее  десятилетие дали неоднозначные результаты, отчасти из-за различий в дизайне исследований и системах анализа. Есть исследования, которые показали повышение уровня C5a в плазме при преэклампсии или HELLP-синдроме по сравнению со здоровыми контрольными группами [27, 28], тогда как другие исследования этого не показали [29, 30]. Согласно результатам исследований И.С.Сидоровой и др. (2022),  при сравнении уровня С5а в сыворотке крови, концентранция данного белка у женщин с тяжелой преэклампсией (в среднем 65,4 пг/мл) в 5 раз выше, чем при умеренной (в среднем 13,5 пг/мл) (р=0,006). Однако уровень С5а статистически не отличался в группе контроля (в среднем 23 пг/мл, р=0,33) [24].

Согласно результатам китайских исследователей Y. He et al (2020), которые оценивали образцы плазмы  на 6-8 неделе беременности, не обнаружено различий в уровнях C5a между женщинами, у которых в дальнейшем развилась преэклампсия, и теми, у кого она не развилась [31]. Последующие исследования показали, что уровень C5a в моче не коррелировал значимо с уровнем альбумина в моче (r=0,37, P=0,08) [32, 33, 34].

Оценка амниотической жидкости дает представление о местной активности комплемента. В амниотической жидкости при развитии преэклампсии также наблюдается повышение уровня C5a у беременных женщин [35]. Однако M. Banadakoppa и др. (2015) измерили уровни C5a в амниотической жидкости во II триместре беременности и не обнаружили существенных различий между показателями беременными с преэклампсией и здоровыми женщинами [36].

Исследования на животных подтверждают роль C5a в патогенезе преэклампсии [37]. При исследовании гипертонии у крыс, вызванной ишемией плаценты,  обнаружено, что специфическое ингибирование C5aR ослабляло гипертонию, вызванную ишемией плаценты [37]. Это указывает на роль C5a в прогрессировании заболевания [37].

В нескольких работах, в которых исследовали уровни циркулирующего C5b-9, результаты показали значительно более высокие концентрации C5b-9 в образцах крови женщин с преэклампсией [31, 38 - 46], в то время как в результатах других исследования различий не обнаружено [29, 47]. Уровень C5b-9 в плазме также повышен при других гипертонических расстройствах беременности, включая гестационную гипертензию, хроническую гипертензию и преэклампсию без тяжелых симптомов [42, 46], что предполагает, что терминальная активация комплемента (C5a и C5b-9) может быть общей чертой этих состояний. В одном исследовании экскреция C5b-9 с мочой была обнаружена в 96% случаев тяжелой преэклампсии по сравнению с всего 12% контрольной группы с хронической гипертензией и 8% здоровых контрольных лиц [28]. Результаты многоцентрового наблюдательного исследования R.M. Burwick et al (2018) показали, что концентрация C5b-9 в моче позволяет дифференцировать преэклампсию с тяжелыми признаками от других гипертензивных расстройств беременности [46]. Авторы установили пороговое значение C5b-9, прогнозирующее развитие тяжелой преэклампсии.  У женщин с концентрацией C5b-9 в моче ≥22 нг/мл вероятность развития тяжелой преэклампсии была в десять раз выше [28]. Таким образом, экскреция C5b-9 с мочой была предложена в качестве более ценного маркера тяжелой преэклампсии, чем оценка плазмы [28].

В физиологических условиях выведение C5b-9 с мочой не ожидается из-за его большого размера (более 1 000 000 Дальтон) [48]. Однако C5b-9 может образовываться на мембране клубочка с последующим выделением в мочу, или C5b-9 может быть результатом опосредованного комплементом воспаления и повреждения клеток в проксимальном канальце. R.M. Burwick et al (2014) показали, что выведение C5b-9 с мочой увеличивается в сочетании с другими белками мочи, такими как альбумин и KIM-1, что указывает на повреждение клубочков и проксимальных канальцев [34]. S.M. Guseh et al (2015) продемонстрировали, что выведение C5b-9 с мочой также тесно связано с антиангиогенным состоянием при преэклампсии, характеризующимся повышением уровня sFLT1 в плазме и подавлением уровней PlGF и VEGF [49].

Помимо системных эффектов, отложение C5b-9 напрямую способствует повреждению плаценты при преэклампсии [50]. R. Rampersad et al (2008) показали, что в условиях гипоксии отложение C5b-9 в трофобласте плаценты увеличивается с усилением апоптоза [50]. Поверхностная плотность окрашивания C5b-9 в плацентах при преэклампсии увеличивается в 2 раза по сравнению с плацентами при неосложненной беременности [50]. Иммуногистохимический анализ продемонстрировал чрезмерное отложение C9 в плаценте  при преэклампсии, что подразумевает, что активация комплемента в плаценте при данном заболевании распространяется вплоть до терминального пути [51]. Последующие исследования M. Banadakoppa et al (2018) аналогичным образом выявили повышенное отложение C5b-9 в трофобласте плацент женщин с преэклампсией и HELLP-синдромом по сравнению с плацентами при здоровой беременности [52]. В исследовании Yonekura Collier AR et al (2019) степень окрашивания C5b-9 в плаценте была одинаковой при преэклампсии и HELLP-синдроме [53]. Результаты исследований Н.Л. Козловской и др. (2024) также подтверждают повышенный уровень C5b-9 в крови у пациенток с преэклампсией, независимо от срока и тяжести заболевания [54]. В подтверждение тому, что терминальный путь активируется в плацентах при преэклампсии, образцы ткани были исследованы на наличие отложений терминального комплекса C5b-9 с использованием антитела, которое обнаруживает неоантиген C9 (C9 neo), присутствующий в собранном комплексе. Окрашивание на комплекс C5b-9 было положительным в 45% и слабоположительным в 55% плацент при преэклампсии и наблюдалось преимущественно в децидуальных сосудах, но отсутствовало в контрольных плацентах [55].

Также обнаружено, что при поздней форме преэклампсии повышение MAC ассоциировано с задержкой роста плода (p=0,037), что также указывает на активацию комплемента и повреждение эндотелия при данном заболевании [56]. Порог МАС ≥ 2717 мАЕ/мл прогнозирует задержку роста плода с AUC=0,79 (чувствительность 61%, специфичность 82%) [56].

Таким образом, исследования последних лет показывают, что концентрация продуктов активации терминального пути в различных образцах (крови, моче, амниотической жидкости, плаценте) коррелирует с тяжестью течения преэклампсии и может служить прогностическим признаком. Изучение терминального пути комплемента открывает новые горизонты в предиктивной медицине. Измерение уровней C5b-9 и C5a в сочетании со стандартными ангиогенными маркерами может значительно повысить точность прогнозирования преэклампсии на ранних стадиях.

 

Проблема оценки системы компплемента

Измерение активации комплемента в клинической практике и научных исследованиях сопряжено с серьезными методологическими трудностями [57]. Главной проблемой является чрезвычайная лабильность системы комплемента [57]. Активация может произойти ex vivo (вне организма) сразу после забора крови под воздействием искусственных поверхностей (иглы, пробирки), температурных колебаний или неправильного выбора антикоагулянта. Это приводит к ложноположительным результатам, маскирующим реальную клиническую картину [58].

Тип пробирки и антикоагулянт также могут влиять на достоверность анализа. Пробирки с EDTA является предпочтительным для измерения продуктов активации (например, sC5b-9), так как хелатирует ионы кальция и магния, блокируя дальнейшую активацию каскада ex vivo [58]. А сыворотка крайне нестабильна для измерения уровней отдельных фрагментов активации из-за риска спонтанного срабатывания каскада в процессе свертывания крови. Кроме того, стоит учитывать, что нормальный уровень общего C3 не исключает активацию системы, так как печень может быстро восполнять дефицит белков острой фазы [58]. Для оценки преэклампсии имеют значения именно продукты расщепления (динамические маркеры, такие как фрагменты C5a и C5b-9), которые являются наиболее чувствительными индикаторами текущего патологического процесса [58].

Отсутствие стандартизации в исследованиях комплемента, возможно, является причиной вариативности данных в мировой литературе.

 

Заключение

Активация терминального пути системы комплемента — ключевое звено патогенеза преэклампсии. Формирование мембраноатакующего комплекса (C5b-9) на эндотелии и трофобласте индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов и антиангиогенных факторов (sFlt-1), нарушая плацентарно-маточный кровоток.

 

Уровень sC5b-9 в плазме повышается с 11–14 недель беременности, задолго до клинических симптомов, являясь ранним предиктором тяжелых форм преэклампсии. Экскреция sC5b-9 с мочой — специфический маркер почечного поражения, важный для дифференциальной диагностики с хронической гипертензией.

 

Уровни C5a и sC5b-9 коррелируют с тяжестью плацентарной недостаточности и задержкой роста плода. Интеграция этих показателей в протоколы скрининга (допплерометрия, sFlt-1/PlGF) повышает точность раннего прогнозирования преэклампсии, открывая перспективы профилактической терапии и таргетной антикомплементарной терапии ингибиторами С5-компонента при жизнеугрожающих формах заболевания.

About the authors

Aida Akhmedova

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); ГБУЗ "Городская клиническая больница имени С. С. Юдина ДЗМ"

Email: akhmedova_a_e1@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0000-1826-8505
SPIN-code: 2833-3509

Obstetrician-gynecologist at the Maternity Hospital of the S.S. Yudin City Clinical Hospital, postgraduate student in the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

 

Russian Federation, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Коломенский проезд, д. 4, Москва, 115446

Elena Timokhina

1.Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

2.Moscow City Hospital named after S.S. Yudin

Author for correspondence.
Email: timokhina_e_v_@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6628-0023
SPIN-code: 4946-8849

MD, professor in the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8-2 Trubetskaya str. Moscow, Russian Federation 119991 4, Kolomenskiy proezd, Moscow, 115446, Russia

Irina Ignatko

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-3848
SPIN-code: 8073-1817

MD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8-2 Trubetskaya str. Moscow, Russian Federation 119991

Dzhamilya Sarakhova

City Hospital named after S. S. Yudin

Email: SarakhovaDK@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0009-0008-0531-0899
SPIN-code: 9194-9863

Deputy Chief Physician for Obstetrics and Gynecology, State Budgetary Healthcare Institution "S.S. Yudin City Clinical Hospital of the Health Department of Moscow", PhD

Russian Federation, 115446, Moscow, Kolomensky proezd, 4

Vera Belousova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); City Hospital named after S. S. Yudin

Email: belousova_v_s_@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8332-7073
SPIN-code: 6026-9008

MD, professor, the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119992, Russia 115446, Moscow, Kolomensky proezd, 4

Irina Fedyunina

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); City Hospital named after S. S. Yudin

Email: fedyunina_i_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9661-5338
SPIN-code: 1929-5879

PhD, assistant professor, the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119992, Russia 115446, Moscow, Kolomensky proezd, 4

Irina Bogomazova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: bogomazova_i_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1156-7726
SPIN-code: 9414-1218

PhD, assistant professor, the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119992, Russia

Madina Kardanova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); City Hospital named after S. S. Yudin

Email: kardanova_m_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-4315-0717
SPIN-code: 3895-9666

PhD, assistant professor the Department of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology at the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya Street, Moscow, 119992, Russia 115446, Moscow, Kolomensky proezd, 4

References

Supplementary files