THE RELEVANCE OF THE STUDY OF microRNA IN MODERN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

MicroRNAs (miRNAs) are one of the most actively studied classes of small non-coding RNAs in modern medicine. A review of current studies on this topic is presented both in Russian and in English. The key advantage of microRNAs as potential biomarkers is their high stability in biological fluids (blood, urine, amniotic fluid, cervical mucus), tissue specificity and the possibility of non-invasive determination. In recent years, various studies have been conducted to identify such a biomarker as microRNAs in the blood plasma of women diagnosed with endometriosis. Complex intracellular interactions between signaling pathways suggest that microRNAs may be related to the pathophysiology of endometriosis, as they regulate numerous processes, including apoptosis and cell proliferation.

The analyzed studies demonstrate that changes in the expression of microRNAs are associated with a number of pregnancy complications, such as disorders of uteroplacental-fetal blood flow, preeclampsia. Modern data allow us to consider microRNA dysregulation as one of the central molecular mechanisms for the development of isthmic-cervical insufficiency, and the results of pilot studies confirm the prospects for the use of mRNA technologies for the pathogenetic correction of chronic placental insufficiency. Promising areas for future research are large-scale validation of miRNA biomarkers, the development of safe methods for their local modulation, and an in-depth study of the role of exosomes in the pathogenesis of many diseases.

Full Text

Современный этап развития акушерства и гинекологии характеризуется переходом от эмпирических подходов к персонализированной и предиктивной медицине, основанной на глубоком понимании молекулярных механизмов. В этом контексте изучение матричной рибонуклеиновой кислоты(мРНК) и микро РНК приобретает фундаментальное и прикладное значение, открывая беспрецедентные возможности для диагностики, терапии и профилактики широкого спектра патологий репродуктивной системы.

Традиционно рассматриваемая как промежуточное звено в центральной догме молекулярной биологии (ДНК → мРНК → белок), мРНК сегодня выступает в качестве многофункционального инструмента. С одной стороны, анализ транскриптома (совокупности всех мРНК) позволяет с высокой точностью характеризовать функциональное состояние клеток и тканей, выявляя тонкие нарушения в сигнальных путях при различных заболеваниях репродуктивной системы, таких как миома матки, эндометриоз, поликистозные яичники и онкогинекологические заболевания [1-3]. С другой стороны, революционные успехи в области РНК-терапии, подтвержденные созданием мРНК-вакцин, продемонстрировали клинический потенциал использования мРНК в лечебных целях [1-3].

Первые микроРНК были описаны в начале 1990-х годов, к 2014 году известно более 1800 микроРНК человека. МикроРНК участвуют в подавлении активности генов: они комплементарно спариваются с участками мРНК и ингибируют их трансляцию. Так как микроРНК принимают участие в регуляции экспрессии генов, они оказываются вовлечёнными в большую часть биологических процессов, к тому же в различных клетках и тканях обнаружены различные наборы микроРНК.

Особая актуальность изучения данного направления для акушерства и гинекологии продиктована рядом факторов. Во-первых, многие критические состояния, такие как преждевременные роды, преэклампсия и задержка роста плода, развиваются вследствие локальной дисрегуляции белков в фетоплацентарном комплексе, что делает их идеальными мишенями для микроРНК-терапии, способной обеспечить синтез терапевтических белков непосредственно в очаге патологии [4]. Во-вторых, неинвазивный характер получения биологических жидкостей (кровь, моча, цервикальная слизь) для выделения внеклеточных микроРНК открывает широкие перспективы для разработки высокоспецифичных биомаркеров, позволяющих диагностировать заболевания на доклинической стадии и стратифицировать риски [1, 3, 5].

Настоящая работа представляет собой анализ современных данных о роли микроРНК в патогенезе гинекологических заболеваний и акушерских осложнений, а также обзор перспективных терапевтических стратегий, основанных на использовании мРНК-технологий.

Эндометриоз. Это патологический процесс, при котором определяется наличие ткани вне полости матки, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Эндометриоз занимает третье место в структуре гинекологической патологии после воспалительных заболеваний и миомы матки. В последние десятилетия частота выявления аденомиоза существенно возросла в связи со значительным прогрессом в области визуализации, данная патология все чаще регистрируется у молодых женщин. Во всем мире аденомиозом страдает около 175 млн женщин, что позволяет относить его к современным эпидемиям. Частота встречаемости аденомиоза варьирует, заболевание выявляют у каждой третьей женщины до 40 лет, у пациенток с бесплодием и эндометриозом – до 91%, у молодых девушек с дисменореей от 35 до 73%, у одной из 10 женщин с субфертильностью диагностирован изолированный аденомиоз [6, 7].  В связи с длительным периодом бессимптомного течения с различными клиническими проявлениями его ранняя диагностика эндометриоза затруднена. Исходя из этого выявление новых биомаркеров неинвазивным методом сыграло бы важнейшую роль в своевременной диагностике и лечении эндометриоза.

В последние годы были проведены различные исследования по выявлению такого биомаркера, как микроРНК в плазме крови женщин с диагнозом эндометриоз [1, 3, 5]. Хотя механизм развития эндометриоза до конца не изучен, предполагается, что ретроградный заброс менструальной крови играет важную роль в его развитии. В тоже время ретроградные менструации наблюдаются и у здоровых женщин, следовательно другие факторы также играют немаловажную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза. Широко исследованы иммунологические и гормональные факторы. Сложные внутриклеточные взаимодействия между сигнальными путями позволяют предположить, что микроРНК могут быть связаны с патофизиологией эндометриоза, поскольку регулируют многочисленные процессы, включая апоптоз и пролиферацию клеток.

Представители семейства mir-200 – одни из наиболее частых, чья экспрессия изменяется при эндометриозе. Эктопическому эндометрию присущи такие свойства злокачественной ткани, как инвазивность, высокая пролиферативная активность и метастазирование, а вместе с тем обнаружено, что снижение экспрессии представителей семейства mir-200 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход – предположительно, один из ключевых этапов патогенеза эндометриоза [6].

В секреторной фазе эутопического эндометрия экспрессия микроРНК-9 и микроРНК-34 повышена у женщин с эндометриозом по сравнению с таковой у здоровых женщин. Мишенью микроРНК-9 служит белок Bcl-2, который является ингибитором апоптоза и участвует в патогенезе эндометриоза. Анализ эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом показал, что экспрессия микроРНК-30c была значительно снижена по сравнению со здоровыми женщинами [2, 4]. Снижение экспрессии микроРНК-30c вызывало повышение экспрессии ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Введение этой микроРНК в стромальные клетки эндометрия в культуре in vitro приводила к снижению экспрессии ИАП-1 и, соответственно, к снижению пролиферации, миграции и инвазивной способности клеток. Анализ мезенхимальных стволовых клеток эутопического эндометрия показал повышенную экспрессию микроРНК-200b и снижение экспрессии микроРНК-145 и let-7b по сравнению с таковыми в мезенхимальных стволовых клетках эндометрия здоровых женщин [6]. Let-7 может оказывать регуляторное влияние на экспрессию генов, участвующих в поддержании плюрипотентности стволовых клеток, их дифференцировке и самообновлении. Снижение экспрессии микроРНК-34a-5p в эктопической ткани эндометрия коррелировало с повышением экспрессии сосудистого фактора роста. Такая зависимость подтверждена трансфекцией этой микроРНК в стромальные клетки эндометрия in vitro, что привело к снижению экспрессии VEGF-A и пролиферации клеток. Снижение экспрессии микроРНК200b и микроРНК-200c приводит к пролиферации, миграции и инвазии клеток эндометрия. МикроРНК-210-3p вовлечена в процесс пролиферации клеток, а также в процесс повреждения ДНК при окислительном стрессе. Участие в регуляции пролиферации эндометрия принимает также микроРНК-33b. Ее экспрессия в эктопическом эндометрии была снижена по сравнению с таковой в эутопическом эндометрии. Игибирование микроРНК-33b в культуре клеток эндометрия in vitro приводило к повышению пролиферации клеток [3, 4].

Для неинвазивной диагностики наружного генитального эндометриоза на основе плазменных концентраций микроРНК возможно исследование 10 микроРНК: miR-183, miR-125b, miR-126, miR-16, miR-15a, miR-200a, miR-20a, miR-21, miR-222 и miR-29b.  Именно тест, позволяющий дифференцировать женское бесплодие, ассоциированное с эндометриозом и без такового, как правило, трубно-перитонеального генеза, станет ключевым инструментом в персонифицированном ведении пациенток с бесплодием. 

Разработка неинвазивного теста, дифференцирующего стадию НГЭ, чрезвычайно актуальна. Верификация стадии принципиально важна для выбора тактики ведения и позволит избежать гипер- и гиподиагностику, а у неперспективных для хирургического лечения пациенток – использовать иные пути реализации репродуктивной функции. При аденомиозе основной интерес, по литературным данным представляют 27 микроРНК, экспрессия которых была зафиксирована только в эндометрии женщин, страдающих аденомиозом. Это такие микроРНК, как let-7a-5p, miR-107, miR-125b-5p, miR-126-3p, miR-130a-3p, miR-132-3p, miR-10b5p, miR-16-5p, miR-182-5p, miR-186-5p, miR195-5p, miR-20b-5p, miR-215-5p, miR-222-3p, miR-223-3p, miR-23b-3p, miR-24-3p, miR-25-3p, miR-26b-5p, miR-27b-3p, miR-29a-3p, miR-29b3p, miR-29c-3p, miR-30d-5p, let-7e-5p, miR-99a5p и miR-155-5p. Видимо, они принимают участие в развертывании различных звеньев патогенеза аденомиоза [1, 2, 4, 8].

Дальнейшее изучение активности микроРНК в тканях эндометрия должно позволить существенно расширить наши познания в патогенезе эндометриоза, ассоциированного с ним бесплодия, а также путей и возможностей патогенетического лечения этого заболевания и его осложнений. Использование комбинированных панелей микроРНК позволит диагностировать эндометриоз с более высокой чувствительностью и специфичностью. Ранняя неинвазивная диагностика эндометриоза будет иметь большое клиническое значение для женщин, страдающих этой патологией.

Внутриматочные синехии – это состояние, при котором в полости матки образуются спайки (рубцовые ткани, соединительнотканные сращения) между ее стенками, в результате повреждения эндометрия при воспалительных заболеваниях, инструментальных вмешательствах и др. [9, 10].

Гистероскопический адгезиолизис является основным методом лечения данной патологии, однако высокая частота рецидива, достигающая 62,5%, требует поиска новых методов лечения и профилактики. [11]. Травма эндометрия по данным большинства авторов считается основной причиной формирования внутриматочных синехий, однако не исключена роль и других факторов, таких как инфекции, повышенная экспрессия цитокинов, гипоксия, снижение васкуляризации. Кроме того, известны случаи формирования внутриматочных синехий без предшествовавшей травмы эндометрия [11, 12].

Клеточные механизмы образования синехий зависят от многочисленных факторов. В основе патогенеза образования спаек в полости матки лежит гиперактивный репаративный спаечный процесс с формированием соединительной ткани в полости матки. Известно, что формирование внутриматочных синехий обусловлено гипоксией, снижением процессов неоваскуляризации и изменением экспрессии цитокинов, однако точные механизмы недостаточно изучены. В процессе восстановления эндометрия избыточное образование внеклеточного матрикса и усиление пролиферативной активности фибробластов приводят к формированию фиброзных спаек, что подтверждает ведущую роль фибробластов в развитии внутриматочных синехий [12, 13]. Комплексность механизмов формирования спаек, недостаточное понимание патогенеза их образования приводит к тому, что до настоящего времени не существует полноценных способов их профилактики [14-16].

По последним опубликованным данным выявлено, что с патологическим процессом фиброза в полости матки ассоциированы определенные белки и микроРНК, такие как FABP4 и ALKBH5, MMP-9 и CXCL5, miR-543 и мРНК виментина (белок промежуточных филаментов соединительной ткани) [14, 15]. FABP4 (aP2), – ключевой белок жировой ткани, все чаще изучается в контексте фиброза белок, относится к внутриклеточным белкам, экспрессируется в основном в жировых клетках (адипоцитах) и макрофагах и играет ключевую роль в транспорте жирных кислот, их метаболизме и воспалении, являясь важным медиатором при ожирении, диабете, атеросклерозе, а также при развитии рака. [9]. Его повышенную экспрессию связывают с различными патологиями, включая ожирение и сердечно-сосудистые заболевания, где фиброз (уплотнение тканей) является одним из механизмов повреждения, например, в миокарде и эпикарде, указывая на потенциальную роль FABP4 в развитии фибротических процессов [9, 17-19].

В одном из исследований было рассмотрено взаимодействие фермента-деметилазы ALKBH5 и FABP4. ALKBH5 снижал степень фиброза эндометрия у крыс, регулируя уровень метилирования m6A мРНК FABP4. Ингибирование FABP4 снижало экспрессию маркеров, связанных с фиброзом (α-SMA, коллаген I, коллаген III и фибронектин). Кроме того, метаболизм липидов в сыворотке крови был нарушен у крыс с внутриматочными синехиями. Нормальная экспрессия ALKBH5 регулирует фиброз эндометрия посредством метилирования m6A мРНК FABP4 и липидного метаболизма. Эти данные могут стать теоретическим обоснованием разработки потенциальной стратегии лечения внутриматочных синехий [9, 20, 21]. Матричная металлопротеиназа MMP-9 также тесно связан с фиброзом. MMP играют ключевую роль в балансе между фиброзом и антифиброзом. Когда фиброз и антифиброз не сбалансированы, деградация внеклеточного матрикса в конечном итоге приводит к образованию тканевого фиброза [11, 15]. MMP-9 играет важную роль в деградации внеклеточного матрикса и фиброзной ткани биологических моделей с внутриматочными синехиями. Низкая экспрессия MMP-9 у биологических моделей с внутриматочными синехиями приводит к чрезмерному отложению внеклеточного матрикса, и нормальный эндометрий заменяется фиброзной соединительной тканью, что в конечном итоге приводит к фиброзу эндометрия и образованию спаек [7]. В одном из исследований, проводимых на крысах, экспрессия мРНК MMP-9 была значительно снижена (P <0,05) у крыс с внутриматочными синехиями по сравнению с контролем (P <0,05) [12, 19]. Была исследована взаимосвязь CXCL5 и MMP-9. Выяснилось, что низкая экспрессия CXCL5 вызывает снижение экспрессии MMP-9 через сигнализацию PI3K/AKT, что приводит к накоплению внеклеточного матрикса и пролиферации коллагеновых волокон на поврежденном участке эндометрия, затем ингибируется нормальный рост эндометрия и, наконец, формируется внутриматочная адгезия [19]. Известно, что miR-543 регулирует экспрессию генов, связанных с фиброзом, в клетках. Был изучен процесс гиперэкспрессии miR-543, после которого экспрессия мРНК виментина снизилась. А когда экспрессия miR-543 была ингибирована, экспрессия виментина увеличилась [14, 15]. Виментин имеет важную роль в поддержании структурной стабильности клеток в условиях токсического воздействия и в процессе ремоделирования тканей [22]. Исследования показывают, что виментин является одним из ключевых регуляторов фиброза [21, 23].

Полученные за последние годы данные могут стать теоретическим обоснованием разработки потенциальной стратегии лечения внутриматочных синехий [9, 22].

Нарушение функции плаценты – серьезная проблема современного акушерства, ведущая к хронической гипоксии и гипотрофии плода и к преэклампсии у матери [24]. Нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока встречаются в 10% случаев всех беременностей и являются одной из ведущих причин развития таких опасных состояний как задержка роста плода (ЗРП) и антенатальная гибель плода. В основе патогенеза хронической плацентарной недостаточности лежит нарушение инвазии трофобласта в децидуальную оболочку матки и последующее неполноценное ремоделирование спиральных артерий матери. В результате нарушается адекватный маточно-плацентарный кровоток и снижается синтез плацентой факторов роста и гормонов[24-26].

 На данный момент терапия хронической плацентарной недостаточности остается преимущественно симптоматической и применяется для снижения тонуса гладких мышц сосудов и тела матки и поддержания реологических свойств крови. Тем не менее такой тип терапии не способен полноценно скорректировать синтетическую функцию плаценты, в результате чего синтез биологически активных веществ остается сниженным.

В связи с этим мРНК-технологии представляют особый интерес и открывают новые возможности патогенетической терапии хронической плацентарной недостаточности, позволяя обеспечить временную и управляемую экспрессию необходимых белков непосредственно в плацентарной ткани без риска геномной интеграции. 

В норме плацента синтезирует ростовые факторы: VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) – стимулирует ангиогенез и вазодилатацию, PGF (плацентарный фактор роста) – стимулирует рост плаценты, а также в небольшом количестве sFlt1/sVEGFR-1 (fms-подобная тирозинкиназа 1/ растворимый рецептор к фактору роста сосудов эндотелия-1) – связывается с факторами роста и блокирует их действие.

При плацентарной недостаточности баланс между факторами роста и sVEGFR-1 смещается в сторону последней, что приводит к инактивации PGF и VEGF и нарушает процессы роста плаценты, адекватной васкуляризации и вазодилатации [25, 27, 28].

Молекулы мРНК кодируют VEGF, адекватный синтез которого способен скорректировать соотношение между факторами роста и их свободным рецептором. Для адресной доставки мРНК в плаценту могут использоваться специальные ионизированные липидные наночастицы (LNP) [29].

На данный момент в литературе представлены данные доклинических исследований, преимущественно полученные на мышиных моделях и приматах. Ключевым доказательством потенциала данной технологии является работа Swingle et al., в которой доставка мРНК, кодирующей сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), привела к экспрессии целевого белка в трофобласте и эндотелии, что вызвало вазодилатацию фетальных сосудов плаценты [30]. Этот результат служит прямым подтверждением возможности патогенетического воздействия на одно из центральных звеньев плацентарной недостаточности – нарушение ангиогенеза и перфузии. Однако, как отмечают сами исследователи, различия в анатомо-физиологических свойствах плаценты мышиной модели и человека весьма существенны, так как у мышей не происходит полноценной инвазии трофобласта в децидуальную оболочку и дальнейшего ремоделирования спиральных артерий, также плацента мышиной модели тоньше и препарат способен более свободно проникнуть в целевую область. Также серьезным ограничением является отсутствие единого консенсуса по формированию модели плацентарной недостаточности в условиях гипоксии и гипотрофии плода, в связи с этим эффекты воздействия данного препарата на плод остаются неясными [31].

Результаты пилотных исследований подтверждают перспективность применения мРНК-технологий для патогенетической коррекции хронической плацентарной недостаточности. Однако, для применения данной технологии в клинической практике необходимы дальнейшие исследования, направленные на оценку ее долгосрочной эффективности, профиля безопасности и разработку оптимальных систем таргетной доставки.

Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) является одной из ведущих причин поздних выкидышей и преждевременных родов, представляя собой серьезную медико-социальную проблему. ИЦН – это состояние, при котором шейка матки теряет свою механическую и структурную целостность, и способность противостоять внутриматочному давлению растущего плода. Это приводит к ее укорочению (менее 25 мм до 24 недель гестации) и раскрытию, часто бессимптомно, что в конечном итоге завершается поздним выкидышем или крайне преждевременными родами (до 32-34 недель) [32]. Ключевым в патогенезе ИЦН является нарушение баланса между синтезом коллагена фибробластами и его деградацией матриксными металлопротеиназами (MMP-2, MMP-9). Сдвиг в сторону протеолиза, усиленный воспалительной инфильтрацией (активация цитокинов TNF-α, IL-6, IL-8) и оксидативным стрессом, приводит к дезорганизации коллагеновой сети, увеличению содержания воды и гликозаминогликанов, что клинически проявляется размягчением и дилатацией. Указанные механизмы составляют основу современного понимания цервикальной этиологии спонтанных преждевременных родов [33, 3]. Несмотря на известные клинические факторы риска, молекулярные основы нарушения структурно-функциональной целостности шейки матки остаются не до конца изученными. В настоящее время все большее внимание уделяется эпигенетическим механизмам регуляции, среди которых ключевую роль играют микроРНК (miRNA).

Патогенез ИЦН — это сеть взаимосвязанных процессов, и микроРНК регулируют каждый из них. Помимо прямого подавления синтеза коллагена (miR-29, let-7), miRNA регулируют его деградацию. Так, miR-21 снижает активность ингибитора металлопротеиназ TIMP3, приводя к гиперактивации MMP-2 и MMP-9 и усиленному протеолизу. Напротив, miR-200b может подавлять MMP-9, выполняя защитную функцию. МiR-155 усиливает провоспалительный ответ. Она активирует макрофаги и повышает секрецию ключевых цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β). МiR-146a является важнейшим регулятором, обеспечивающим обратную связь и предотвращающим воспаление. Она подавляет сигнальные адаптеры IRAK1 и TRAF6 в каскаде TLR/NF-κB, тем самым ограничивая выработку медиаторов воспаления. Дисбаланс в сторону доминирования провоспалительных miRNA (miR-155) над противовоспалительными (miR-146a) приводит к неконтролируемой инфильтрации ткани иммунными клетками, усилению оксидативного стресса и активации фибробластов, что в итоге катализирует преждевременное ремоделирование и размягчение шейки. Помимо этого, MiR-34a индуцирует апоптоз, подавляя антиапоптотический белок BCL2 и сиртуин 1 (SIRT1). Гибель фибробластов уменьшает популяцию клеток, способных синтезировать новый коллаген для репарации ВКМ [32-33]. Несмотря на существующие клинические способы ведения беременных с ИЦН, основанные преимущественно на данных трансвагинальной цервикометрии и акушерском анамнезе [34, 37], сохраняется потребность в более ранних и объективных молекулярных маркерах. Такие маркеры могли бы позволить идентифицировать пациенток группы риска до появления структурных изменений шейки матки и оптимизировать сроки профилактических вмешательств.

Идеальными источниками miRNA-биомаркеров при ИЦН являются легкодоступные биологические жидкости, такие как периферическая кровь и цервикальная слизь. Циркулирующие miRNA стабильны благодаря ассоциации с белками (Ago2) или включению в экзосомы. Ключевой задачей является переход от исследований отдельных miRNA (как miR-29b-3p) к созданию мультимаркерных панелей. Комбинация miRNA, регулирующих коллаген (miR-29b), воспаление (miR-155, miR-146a) и апоптоз (miR-34a), будет обладать большей специфичностью и прогностической ценностью [38]. Для валидации необходимы крупные проспективные когортные исследования с четкими фенотипами ИЦН.

Ингибирование или замещение miRNA представляет собой активно развивающуюся и многообещающую область терапии, выходящую далеко за рамки онкологии и включающую управление самыми различными патологическими процессами [39]. При ИЦН локальная (вагинальная) доставка анти-miR-29b в виде геля могла бы позволить воздействовать непосредственно на ткань шейки, минимизируя системные эффекты. Миметик miR-146a теоретически мог бы подавить чрезмерное воспаление в шейке матки.

Современные данные позволяют рассматривать дисрегуляцию микроРНК в качестве одного из центральных молекулярных механизмов развития истмико-цервикальной недостаточности. МикроРНК действуют как интегрирующее звено, связывающее генетическую предрасположенность, системные сигналы и локальное нарушение ремоделирования внеклеточного матрикса шейки матки. Переход от симптоматической коррекции ИЦН к патогенетической терапии, нацеленной на эпигенетические механизмы, открывает новую страницу в решении этой сложной клинической проблемы.

Заключение

Накопленные данные показывают, что микроРНК принимают участие в развитии различных гинекологических заболеваний и осложнений в акушерстве. Таким образом, могут быть разработаны диагностические тесты, основанные на конкретной микроРНК, соответствующей определенной патологии. Это может способствовать ранней диагностике и прогнозу таких серьезных заболеваний, как эндометриоз, хронический эндометрит, внутриматочные синехии, плацентарная недостаточность и многие другие, а также разработке новых терапевтических подходов. При этом следует понимать, что для внедрения в клиническую практику нужны масштабные исследования для выявления и создания единых протоколов диагностики и лечения.

Перспективными направлениями будущих исследований являются крупномасштабная валидация miRNA-биомаркеров, разработка безопасных методов их локальной модуляции и углубленное изучение роли экзосом в патогенезе многих заболеваний.

×

About the authors

Oksana Yu. Gorbenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: go2601@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3435-4590

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Evgeniya Svidinskaya

The First Sechenov Moscow State Medical University, Moscow

Author for correspondence.
Email: svidinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2368-1932
SPIN-code: 3002-6388

К м н

Russian Federation

Mariia A Bagrintseva

Sechenov First Moscow State Medical University или Sechenov University

Email: m.bagr2004b@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-2955-5599

student

Russian Federation, Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;

Aisha Bozheva

Sechenov First Moscow State Medical University или Sechenov University

Email: aisha.bozheva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-1742-3429

 студент

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, Russia, 119991

Naira Martirosyan

Sechenov First Moscow State Medical University или Sechenov University

Email: nairka2003@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9638-7111

student

Russian Federation, Moscow

Olga Filimonova

Sechenov First Moscow State Medical University или Sechenov University

Email: sfilimonova2014@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-4269-7320

student

Russian Federation, Moscow

Guzel Faritovna Proklova

Sechenov First Moscow State Medical University или Sechenov University

Email: guzelp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3382-026X

aboratory assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1

Moscow

Natalia S. Zemlina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zemlina_n_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6393-9961
SPIN-code: 7667-2482
Russian Federation, Moscow

Mikhail B. Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mikhaageev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X
SPIN-code: 3122-7420

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

References

  1. The role of small extracellular vesicle-miRNAs in endometriosis. Hannah M Nazri, Erin Greaves, Siobhan Quenby, Rebecca Dragovic, Thomas T Tapmeier, Christian M Becker. Human Reproduction, 2023 Oct 24;38(12):2296–2311. doi: 10.1093/humrep/dead216
  2. Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs. Sarah Moustafa, Martina Burn, Ramanaiah Mamillapalli, Sepide Nematian, Valerie Flores, Hugh S. Taylor. American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 223, Issue 4. doi: 10.1016/j.ajog.2020.02.050 External Link
  3. Serum Exosomal MicroRNAs as Potential Circulating Biomarkers for Endometriosis. Lu Zhang, Huihui Li, Ming Yuan, Dong Li, Chang Sun, Guoyun Wang. Disease Markers. 2020 Jan 23:2020:2456340. doi: 10.1155/2020/2456340. eCollection 2020.
  4. Systematic enrichment analysis of microRNA expression profiling studies in endometriosis. Iran Journal of Basic Medical Sciences, 2015 May;18(5):423-429. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4475649/#sec1-3
  5. A critical appraisal of the circulating levels of differentially expressed microRNA in endometriosis. Anna Leonova, Victoria E Turpin, Sanjay K Agarwal, Mathew Leonardi, Warren G Foster. Biology of Reproduction, 2021 Jul 8;105(5):1075–1085. doi: 10.1093/biolre/ioab134
  6. Неинвазивная диагностика эндометриоза на основе плазменной экспрессии микроРНК. И.М. Ордиянц, Д.С. Новгинов, З.В. Зюкина, А.М. Хачатрян, С.Е. Титов. Фундаментальная и клиническая медицина, Том 8, № 4 (2023). doi.org/10.23946/2500-0764-2023-8-4-24-36
  7. Аденомиоз: аспекты патогенеза и современные возможности диагностики / А. И. Ищенко, М. А. Щеткина, Н. С. Землина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2025. – Т. 24, № 4. – С. 96-104. – doi: 10.20953/1726-1678-2025-4-96-104. – EDN VWUGSU.
  8. Вопросы активности различных микроРНК при аденомиозе / В. В. Новак, М. В. Резник, А. М. Маржевская [и др.] // Медико-фармацевтический журнал Пульс. – 2020. – Т. 22, № 2. – С. 83-97. – doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-2-83-87. – EDN QKMZWZ.
  9. ALKBH5 regulates intrauterine adhesion progression through m6A dependent FABP4 mRNA stabilization and serum lipid metabolism. Xi Yang, Qing Feng. Commun Biol. 2025 Jul 1;8(1):973. doi: 10.1038/s42003-025-08375-3.
  10. Reproductive performance of women with and without intrauterine adhesions following recurrent dilatation and curettage for miscarriage: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Hooker, A. B., de Leeuw, R. A., Twisk, J. W. R., Brölmann, H. A. M. & Huirne, J. A. F. Human Reproduction, 2021 Jan 1;36(1):70-81. doi: 10.1093/humrep/deaa289.
  11. HMGA2-induced epithelial–mesenchymal transition is reversed by let-7d in intrauterine adhesions. Minmin Song, Chenrui Cao, Zhenhua Zhou, Simin Yao, Peipei Jiang, Huiyan Wang, Guangfeng Zhao, Yali Hu. Mol Hum Reprod. 2020 Dec 11;27(2):gaaa074. doi: 10.1093/molehr/gaaa074
  12. Expression and Potential Role of MMP-9 in Intrauterine Adhesion. Congqing Li, Wenyan Wang, Shiying Sun, Youjiang Xu, Ziang Fang, Lin Cong. Mediators Inflamm. 2021 Jan 29;2021:6676510. doi: 10.1155/2021/6676510
  13. Внутриматочные синехии: современный взгляд на проблему. Тарасенко Ю.Н., Салов И.А., Ташухожаева Д.Т., Маршалов Д.В. // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 4
  14. URL:https://www.elibrary.ru/item.asp?id=20848234
  15. Identification and validation of long non-coding RNA associated ceRNAs in intrauterine adhesion. Jingni Zhang, Peng Jiang, Yuan Tu, Ning Li, Yuzhen Huang, Shan Jiang, Wei Kong, and RuiYuan. Bioengineered. 2021 Dec 30;13(1):1039–1048. doi: 10.1080/21655979.2021.2017578
  16. miR-543 Inhibits the Occurrence and Development of Intrauterine Adhesion by Inhibiting the Proliferation, Migration, and Invasion of Endometrial Cells. Xin Liu, Qian Xu, Chao Chen, Hua Duan. Biomed Res Int. 2021 Mar 30;2021:5559102. doi: 10.1155/2021/5559102
  17. Application of Bioactive Hydrogels for Functional Treatment of Intrauterine Adhesion. Wang, J. et al. National Library of Medicine. Front Bioeng Biotechnology, 2021 Sep 21:9:760943. doi: 10.3389/fbioe.2021.760943. eCollection 2021.
  18. Генетические факторы риска формирования внутриматочных синехий (обзор литературы). Хиреева П.М., Мартынов С.А., Быстрицкий А.А., Адамян Л.В. Проблемы репродукции, 1, 2017, с 43-47. doi: 10.17116/repro201723143-47
  19. Targeting fibrosis: mechanisms and clinical trials. Zhao M., Wang L., Wang M., Zhou S., Lu Y., Cui H., Racanelli A.C., Zhang L., Ye T., Ding B., et al. Signal Transduct. Tar. 2022;7:206. doi: 10.1038/s41392-022-01070-3.
  20. Expression and potential role of CXCL5 in the pathogenesis of intrauterine adhesions. Zi-Ang Fang, Yu He, Chao Sun, Lei Zhan, Guiju Zhou, Bing Wei and Shiying Sun. J Int Med Res. 2021 Mar 22;49(3):0300060521997718. doi: 10.1177/0300060521997718
  21. ΔNp63α-induced DUSP4/GSK3β/SNAI1 pathway in epithelial cells drives endometrial fibrosis. Zhao G, Li R, Cao Y, Song M, Jiang P, Wu Q, Zhou Z, Zhu H, Wang H, Dai C et al. Cell Death Dis. 2020 Jun 11;11(6):449. doi: 10.1038/s41419-020-2666-y.
  22. Atractylodinol prevents pulmonary fibrosis through inhibiting TGF-β receptor 1 recycling by stabilizing vimentin. Mengjiao Hao, Zhuoji Guan, Zhikang Zhang, Haopeng Ai, Xing Peng, Huihao Zhou, Jun Xu, Qiong Gu1. Mol Ther. 2023 Aug 28;31(10):3015–3033. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.08.017
  23. Динамика распределения виментина и альфа-гладкомышечного актина в печени на этапах регенерации после химически индуцированного фиброза. Дворяшина И.А., Великородная Ю.И., Загребин В.Л., Быхалов Д.Ю., Смирнов А.В. Журнал анатомии и гистопатологии. 2024;13(2):16-23. https://doi.org/10.18499/2225-7357-2024-13-2-16-23
  24. Correction for: Long non-coding RNA RNF7 promotes the cardiac fibrosis in rat model via miR-543/THBS1 axis and TGFβ1 activation. Ouyang F., Liu X., Liu G., et al. Aging (Albany NY) 2020;12(24, article 26279) doi: 10.18632/aging.104222
  25. Плацентарная недостаточность: влияние на развитие плода и отдаленные последствия. Свирава А.М. Столыпинский вестник, vol. 4, no. 5, 2022, pp. 2740-2751.
  26. https://cyberleninka.ru/article/n/platsentarnaya-nedostatochnost-vliyanie-na-razvitiya-ploda-i-otdalennye-posledstviya
  27. Angiogenic balance (sFlt-1/PlGF) and preeclampsia. Lecarpentier E, Tsatsaris V. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Jun;77(2):97-100. doi: 10.1016/j.ando.2016.04.007. Epub 2016 Apr 26. PMID: 27130072.
  28. Количественная оценка экспрессии микроРНК в плазме крови беременных с преэклампсией. Прозоровская К.Н., Файзуллин Л.З., Карнаухов В.Н., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Ганичкина М.Б., Сергунина О.А., Чаусов А.А., Тютюнник Н.В., Мантрова Д.А., Трофимов Д.Ю. // Акушерство и гинекология, 2016; 12: 47-52.
  29. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.12.47%E2%80%9052
  30. sFlt-1/PlGF and beyond: angiolymphatic-associated signatures and emerging biomarkers in placental pathology. Seetu Palo; Mishu Mangla; Rohini Motwani. Seetu Palo, Mishu Mangla, Rohini Motwani. Vascular Biology. 2025-11-27 | Journal article, Volume 7, Issue 1,2025,ISSN 2516-5658
  31. https://doi.org/10.1530/VB-25-0009.
  32. Клиническое значение sFlt-1/PlGF в диагностике и прогнозировании преэклампсии. Гурьева В.М., Травкина А.А., Матвеев М.О., Морохотова Л.С., Будыкина Т.С., Котов Ю.Б., Семенова Т.А. Акушерство и гинекология, 2021; 7: 195-200
  33. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.7.195-200
  34. Chemistry of Lipid Nanoparticles for RNA Delivery. Eygeris Y, Gupta M, Kim J, Sahay G. Acc Chem Res. 2022 Jan 4;55(1):2-12. doi: 10.1021/acs.accounts.1c00544. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34850635.
  35. Ionizable Lipid Nanoparticles for In Vivo mRNA Delivery to the Placenta during Pregnancy. Swingle, Kelsey L et al. Journal of the American Chemical Society vol. 145,8 (2023): 4691-4706. doi: 10.1021/jacs.2c12893
  36. Экспериментальное лечение индуцированной задержки развития плода у модельных животных. О.Н. Беспалова, А.А. Блаженко. Психофармакология и биологическая наркология, 14 (1), 15-22. DOI: https://doi.org/10.17816/phbn321619
  37. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis D, Copper RL, Johnson F, Roberts JM. N Engl J Med. 1996 Feb 29;334(9):567-72.
  38. doi: 10.1056/NEJM199602293340904.
  39. Эпигенетические факторы в диагностике нарушений репродукции. Халимова Ф. Т., Шукуров Ф.А., Гулин А.В., Невзорова Е.В. // Медицинский вестник Национальной академии наук Таджикистана, 2017, №3 (23), c 87-93.
  40. https://journals.anrt.tj/files/MedVest/medvest_2017_3.pdf
  41. Cervical etiology of spontaneous preterm birth. Vink J, Feltovich H. Semin Fetal Neonatal Med. 2016 Apr;21(2):106-12
  42. doi: 10.1016/j.siny.2015.12.009.
  43. МикроРНК – перспективный биомаркер развития акушерской патологии. Юпатов Е. Ю., Мальцева Л. И., Кравцова О. А., Валиева Д. Р., Солдатова Е. Е. // Практическая медицина, 2017, №7 (108). https://pmarchive.ru/mikrornk-perspektivnyj-biomarker-razvitiya-akusherskoj-patologii/?ysclid=mmfv4mcn9z508566160
  44. Exosomes for targeted siRNA delivery across biological barriers. El Andaloussi S, Lakhal S, Mäger I, Wood MJ. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Mar;65(3):391-7. doi: 10.1016/j.addr.2012.08.008.
  45. Терапевтические возможности внеклеточных везикул в репродуктивной медицине. Краевая E.Е., Макарова Н.П., Сысоева А.П., Калинина Е.А., Силачев Д.Н. Акушерство и гинекология, 2021; 7: 5-9. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.7.5-9
  46. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM, Fritz BR, Wyman SK, Pogosova-Agadjanyan EL, Peterson A, Noteboom J, O'Briant KC, Allen A, Lin DW, Urban N, Drescher CW, Knudsen BS, Stirewalt DL, Gentleman R, Vessella RL, Nelson PS, Martin DB, Tewari M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10513-8.
  47. doi: 10.1073/pnas.0804549105.
  48. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Rupaimoole R, Slack FJ. Nat Rev Drug Discov. 2017 Mar;16(3):203-222. doi: 10.1038/nrd.2016.246.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.