GENERAL CONCEPTS OF MICROBIOME AND HOLOBIOME. DYSBIOSIS AND SMALL INTESTINAL BACTERIAL OVERGROWTH SYNDROME: CLINICAL SIGNIFICANCE FOR OBSTETRICIAN-GYNECOLOGISTS, REPRODUCTIVE SPECIALISTS, AND ANDROLOGISTS.

Full Text

Определение понятий

Микробиом – характерное микробное сообщество, занимающее достаточно четко определенную среду обитания и обладающее выраженными физико-химическими свойствами. Микробиом относится не только к участвующим в нем микроорганизмам, но и охватывает их сферу деятельности, которая приводит к формированию специфических экологических ниш.

В состав микробиома входит:

• Микробиота (живые микроорганизмы: бактерии, археи, грибы, водоросли, простейшие)
• Сфера деятельности ("theare of activity"):
  • Структурные элементы (возможно, липиды, полисахариды)
  • Нуклеиновые кислоты (включая мобильные генетические элементы, вирусные, фаговые, реликтовые ДНК)
  • Метаболизм (сигнальные молекулы, токсины, органические/неорганические молекулы) [1].

Термин "микробиом" также иногда путают с метагеном. Однако под метагеном следует понимать совокупность геномов и генов представителей микробиоты.

Микробиота человека – сложное сообщество из около 100 триллионов микроорганизмов [2, 3]: бактерий, вирусов, грибов и архей, обитающих в организме и на его поверхности (в основном в кишечнике, на коже и в полости рта), – имеет важное значение для здоровья. Действуя как «второй геном» [4, 5] или даже "орган" ("забытый орган") [6], он играет решающую роль в переваривании клетчатки, синтезе витаминов, формировании иммунного ответа и защите от патогенов.

Голобионт  представляет собой целостную экологическую модель, в которой хозяин и его микробы функционируют как единое целое, подчеркивая интерактивные, симбиотические отношения, которые определяют здоровье, иммунитет и общее функционирование [7, 8, 9, 10]. Совокупный генетический материал называется гологеномом.

Аспекты концепции голобионта

Фокус на оси «Кишечник-Мозг»: в контексте здоровья человека голобионт  функционирует как единая система, где микробы кишечника взаимодействуют с мозгом через ось "кишечник-мозг", влияя на настроение, стресс, депрессию и физическое здоровье [11, 12, 13, 14].

Экологическая связь: концепция голобионта распространяется на экосистемы, где взаимосвязанные сети микробов в почве, растениях и животных формируют экосистемные голобионты, влияющие на круговорот питательных веществ [15, 16, 17, 18, 19].

Основные функции микробиома человека

• Поддержка пищеварения и метаболизма: микробиом расщепляет сложные углеводы (клетчатку), которые не могут быть переварены ферментами человека, производя полезные короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), которые обеспечивают энергию и поддерживают здоровье кишечника. Он также регулирует метаболизм, накопление липидов и метаболизм желчных кислот [20, 21].
• Обучение иммунной системы: Значительная часть иммунных клеток, отли чающихся огромным разнообразием, находятся в кишечнике, где микробы помогают обучить иммунную систему различать безвредные бактерии и патогены, уменьшая хроническое воспаление [22, 23].  
• Защита от патогенов: Полезные бактерии конкурируют с опасными микробами за пространство и питательные вещества, предотвращая колонизацию организма вредными бактериями.
• Производство необходимых питательных веществ: Микробиота производит жизненно важные соединения, включая витамины группы В (например, В12, фолиевую кислоту) и витамин К [24, 25].
• Здоровье мозга и психическое здоровье: Через ось «кишечник-мозг» микробиом влияет на центральную нервную систему, воздействуя на настроение, когнитивные функции и реакции на стресс посредством производства нейромедиаторов [26].

Факторы, влияющие на микробиом

Микробиом в значительной степени индивидуален и формируется под влиянием:

• Диеты: разнообразная диета с высоким содержанием клетчатки способствует более здоровому микробиому.
• Окружающей среды и образа жизни: использование антибиотиков, стресс, гигиена и воздействие различных условий окружающей среды влияют на микробное разнообразие.
• Кроме того, состав микробиоты может различаться в зависимости от пола, возраста и географического происхождения человека [27]

Поддержание здорового, разнообразного микробиома имеет решающее значение для общего физического и психического здоровья.

Дисбиоз

Дисбиоз – нарушение баланса различных видов микроорганизмов в кишечнике имеет целый ряд отрицательных последствий для организма.

Нарушение микробиома, известное как дисбиоз, связано с многочисленными проблемами со здоровьем, включая:

• Аутоиммунные заболевания и инфекции: нарушение иммунной регуляции. таким как сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз [28].
• Метаболические расстройства: ожирение, диабет 2 типа и высокий уровень холестерина.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта: воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), инфекция Clostridium difficile и хроническое воспаление [29].
• Проблемы с кожей: акне, экзема и псориаз, атопический дерматит часто связаны с изменениями кожной и кишечной флоры [30, 31, 32].

Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике

Одним из важных форм дисбиоза кишечника в современном мире является избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SIBO = small intestine bacterial overgrowth) и избыточный грибковый рост в тонком кишечнике (SIFO = small intestine fungal overgrowth).

В русских медицинских публикациях SIBO часто переводится как СИБР – синдром избыточного бактериального роста – однако этот перевод страдает неточностью: нет упоминания о локализации процесса в тонком кишечнике.

Распространенность синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике в мире сильно варьируется и составляет от 2,5% до 22%, при этом более высокие показатели наблюдаются у пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями  [33].

Кишечник человека делится на шесть анатомических сегментов: двенадцатиперстную, тощую, подвздошную, слепую, ободочную и прямую кишку. Физические факторы (например, структура кишечника, интенсивность перистальтики, время прохождения пищи и т. д.) и химические факторы (например, pH, содержание кислорода, концентрация слизи и т. д.) различаются в разных сегментах кишечника, образуя отчетливый вертикальный градиент. В норме микрофлора кишечника концентрируется в толстой кишке. Тонкая кишка выполняет функцию переваривания и всасывания питательных веществ и содержит крайне скудную микрофлору [34, 35].

Нормальный микробиом тонкой кишки представляет собой относительно низкоплотное (10³–10⁸ КОЕ/мл) сообщество с низким разнообразием по сравнению с толстой кишкой, плотность которого увеличивается от двенадцатиперстной кишки (10³–10⁴ КОЕ/мл) к подвздошной (10⁷–10⁸ КОЕ/мл). Он в основном состоит из факультативных анаэробов и аэробов, которые процветают в насыщенных кислородом условиях быстрого транзита.

Пространственное распределение в кишечнике человека характеризуется более высокой численностью и разнообразием  в нижних отделах желудочно-кишечного тракта по сравнению с верхними отделами.

Поверхность слизистой оболочки и содержимое: хотя в обеих зонах присутствуют схожие бактерии, слизистая оболочка имеет различные прикрепленные сообщества, численность и состав которых отличается от просветной жидкости. Однако данные по слизистой микробиоте тонкой кишки крайне скудны; большинство исследований фокусируется на просветной микробиоте.

Таб.1 Характеристики различных анатомических зон кишечника [34]

Факторы, формирующие микробиом

Тонкий кишечник представляет собой агрессивную среду для бактерий, обусловленную:

• Быстрым транзитом – от 2 до 7 часов по разным данным: быстрая моторика ограничивает колонизацию [35].
• Защитными механизмами организма: желчные кислоты, пищеварительные ферменты и антимикробные пептиды (например, некоторые дефенсины) ограничивают рост бактерий.
• Доступностью кислорода: наличие кислорода поддерживает факультативные анаэробы по сравнению со строгими анаэробами, особенно в проксимальных отделах.

Микробиота тонкого кишечника играет решающую роль в всасывании питательных веществ, метаболизме, взаимодействии с иммунной системой и энтеральной нервной системой. Стабильный, сбалансированный микробиом предотвращает колонизацию патогенными микроорганизмами.

В отличие от толстой кишки, которая заполнена строгими анаэробами (10¹¹–10¹² КОЕ/мл), в тонкой кишке концентрация микроорганизмов ниже.

Формирование патологии при SIBO и SIFO

При SIBO и SIFO условно патогенная для тонкого кишечника микрофлора заселяет тонкий кишечник, что вызывает мощный воспалительный процесс, влияющий на организм в целом.

Повышается проницаемость слизистой тонкого кишечника, что приводит к поступлению непереваренных ксеноантигенов в подслизистый слой кишечника и в системный кровоток. Это приводит к резкому повышению риска аутоиммунных процессов и является одним из главных факторов развития аутоиммунных нарушений в организме.

Метаболическая эндотоксемия

Метаболическая эндотоксемия — это состояние, характеризующееся хронически повышенным уровнем бактериальных липополисахаридов (ЛПС) в крови, образующихся из кишечных бактерий, что вызывает системное воспаление низкой степени. Она способствует развитию метаболических заболеваний, таких как ожирение, диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

Повышенная проницаемость кишечника (часто называемая «прохудившимся кишечником», leaky gut) позволяет ЛПС грамотрицательных бактерий в кишечнике проникать в кровоток. ЛПС может также транслироваться через хиломикроны, образующиеся при приёме жиров. [36].

Что такое leaky gut? В норме энтероциты – образуют непроницаемый для крупных непереваренных молекул панцирь, поскольку в апикальной части (близкой к просвету) клетки связаны друг с другом т. н. «плотными соединениями» (tight junctions). Внутри кишечника происходит расщепление поступивших питательных веществ на низкомолекулярные компоненты, которые поступают внутрь энтероцитов и переносятся в системный кровоток.

Воспаление тонкого кишечника приводит к резкому повышению секреции энтероцитами биологически активного вещества зонулина. Зонулин вызывает временное открытие плотных соединений, которое при хронической стимуляции может перейти в устойчивую барьерную дисфункцию, и появляется возможность попадания крупных непереваренных молекул в системный кровоток через пространства между энтероцитами. Попадая в подслизистый слой, эти ксеноантигены входят в контакт с иммунной системой слизистой кишечника и поступают в системный кровоток.

Это приводит к хроническому воспалению, вызывая метаболические расстройства, резистентность к инсулину и потенциально нейродегенеративные заболевания [37, 38].

Изменение рациона питания, например, увеличение потребления клетчатки и использование пробиотиков или пребиотиков для улучшения барьерной функции кишечника, может помочь снизить уровень циркулирующего эндотоксина.

Это заболевание отличается от острого сепсиса тем, что представляет собой менее выраженное, стойкое состояние, а не немедленную острую инфекцию.

Ассоциированные с СИБР состояния

Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР) вызывает значительные, часто хронические, желудочно-кишечные и системные последствия из-за нарушения всасывания питательных веществ и воспаления кишечника [39].

Желудочно-кишечные расстройства

• Синдром раздраженного кишечника (СРК): от 30 до 78% пациентов с СРК может быть СИБР.
• Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): в частности, болезнь Крона.
• Целиакия: хронические, нелеченные случаи часто сопровождаются СИБР.
• Хронический панкреатит/экзокринная недостаточность поджелудочной железы: снижение уровня пищеварительных ферментов способствует избыточному росту бактерий.
• Функциональная диспепсия: хроническое расстройство пищеварения.
• Синдром короткого кишечника: обусловлен проблемами с всасыванием.
• Жировая дистрофия печени (MASH/NAFLD): связана с токсинами, вырабатываемыми избыточным количеством бактерий.

Недостаточное питание и метаболические последствия

• Дефицит витаминов: в частности, дефицит, приводящий к анемии, усталости и неврологическим проблемам (покалывание, когнитивные нарушения).
• Нарушение всасывания жиров: вызывает стеаторею (жирный, зловонный стул).
• Гипогликемия или нестабильный уровень сахара в крови: часто связаны с диабетическим повреждением нервов, влияющим на моторику кишечника.

Системные и другие заболевания [39]

• Фибромиалгия и синдром хронической усталости: связаны с хроническим воспалением.
• Гипотиреоз/тиреоидит Хашимото: замедление моторики, вызванное низким уровнем гормонов щитовидной железы, может привести к СИБР (синдрому избыточного бактериального роста в тонком кишечнике).
• Розацеа и дерматологические заболевания: проблемы с кожей, связанные с повышенной проницаемостью кишечника.
• Синдром беспокойных ног: иногда встречается в сочетании с СИБР (синдромом избыточного бактериального роста в тонком кишечнике).
• Неврологические/когнитивные нарушения: известны как «мозговой туман».
• Первопричины, создающие петлю обратной связи: Нарушения моторики: гастропарез, склеродермия и диабетическая нейропатия (замедление движений).
• Структурные аномалии: стриктуры, спайки или резекция илеоцекального клапана.
• Лекарственные препараты: длительное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Нарушение микробиома и репродуктивная функция

Нарушение микробиома имеет важное отрицательное влияние на репродуктивную функцию.

Несмотря на развитие вспомогательных репродуктивных технологий, уровень рождаемости в мире продолжает снижаться. Исследования показывают, что микробные сообщества играют роль в метаболических, иммунных, гормональных функциях, влияя на фертильность, исход беременности и здоровье потомства. У женщин с репродуктивными нарушениями, включая бесплодие, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, первичную недостаточность яичников и невынашивание беременности, наблюдаются характерные изменения в микробиоме [40].

Двунаправленная связь между кишечником и репродуктивными органами обеспечивается сложной сетью иммунологических, метаболических и нейроэндокринных процессов, известных как кишечно-репродуктивная ось [41].

Какие проблемы могут развиваться при нарушении микробиома?

Во-первых, это главный фактор риска развития аутоиммунных состояний, в том числе, таких как антифосфолипидный синдром [42] и системные аутоиммунные заболевания, являющиеся важным фактором нарушений имплантации эмбриона, нарушений плацентации и агрессии иммунной системы в отношении трофобласта, что приводит к бесплодию, невынашиванию беременности и тяжелым осложнениям беременности.

Во-вторых, хроническое повышение воспалительного фона при метаболической эндотоксемии является фактором риска бесплодия у женщин и резкого нарушения сперматогенеза у мужчин [41].

В-третьих, развитие инсулинорезистентности на фоне нарушений микробиома приводит к нарушению гормонального фона, в частности, к гиперандрогении у женщин, и системным метаболическим нарушениям, оказывающих резко отрицательное влияние на фертильность [44].

В-четвертых, дисбиоз кишечника приводит к нарушению:

• микрофлоры влагалища и шейки матки (резкое повышение риска невынашивания беременности, истмико-цервикальной недостаточности и преждевременных родов) [45];
• микрофлоры мочевого пузыря и уретры – повышение риска хронического цистита, уретрита и дизурических явлений [46];
• микрофлоры предстательной железы – повышение риска простатита, аденомы предстательной железы и рака предстательной железы [47];
• микрофлоры грудного молока – повышение риска нарушений здоровья у детей. [48].

Влияние на мужскую фертильность: термин «андробактом», обозначающий кишечные микроорганизмы и микробные гены, которые, согласно гипотезе, влияют на биосинтез андрогенов, сперматогенез и репродуктивную эндокринологию в целом [49].

Существенным отдаленным риском нарушений микробиома у мужчин и женщин является повышения риска онкологии: рака простаты у мужчин, рака молочной железы у женщин [50, 51]. Аутоиммунный гастрит, как одно из осложнений SIBO, является главным фактором риска рака желудка. Хроническое воспаление кишечника (болезнь Крона) и язвенный колит также являются последствиями дисбиоза кишечника и могут приводить к раку толстой и прямой кишки [52]. Важным фактором риска рака толстой кишки является дисбиоз полости при участии Fusobacterium nucleatum [53].

Заключение

Представленная статья глубоко анализирует взаимосвязь между микробиомом, голобиомом, дисбиозом, синдромом избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР) и репродуктивным здоровьем, предоставляя ценные сведения для акушеров-гинекологов, репродуктологов и андрологов.

Авторы определяют микробиом как микробное сообщество с его сферой деятельности и голобионт как интегрированную систему хозяина и всех связанных с ним микроорганизмов, подчеркивая их функционирование как единого целого. Это закладывает основу для понимания сложного взаимодействия между макроорганизмом и его микробными обитателями.

В статье описаны основные функции микробиома человека, включая поддержку пищеварения, обучение иммунной системы, защиту от патогенов и выработку необходимых питательных веществ. Особо выделяется роль оси "кишечник-мозг", демонстрирующая системное влияние микробиома на общее состояние здоровья.

Подчеркивается, что дисбиоз, или нарушение баланса микрофлоры, является не локальной, а системной проблемой, приводящей к широкому спектру негативных последствий, включая аутоиммунные заболевания, метаболические расстройства и заболевания желудочно-кишечного тракта.

Авторы акцентируют внимание на СИБР, объясняя его патогенез, связанный с колонизацией тонкого кишечника условно-патогенной микрофлорой. Подробно описываются механизмы развития метаболической эндотоксемии и повышения проницаемости кишечника ("дырявый кишечник") вследствие СИБР, что приводит к хроническому системному воспалению и аутоиммунным реакциям.

Статья демонстрирует, что нарушения микробиома, включая СИБР, являются значимым фактором риска бесплодия, неудач имплантации, синдрома поликистозных яичников и эндометриоза у женщин, а также нарушений сперматогенеза у мужчин.

Таким образом, статья предоставляет всесторонний обзор и систематизирует данные о глубокой и многогранной связи между микробиомом кишечника и репродуктивным здоровьем. Она подчеркивает необходимость интегративного подхода в диагностике и лечении репродуктивных нарушений, призывая специалистов учитывать состояние микробиома как ключевой фактор, влияющий на успех репродуктивных программ и общее здоровье пациентов. Понимание этих сложных взаимосвязей позволяет акушерам-гинекологам, репродуктологам и андрологам разрабатывать более эффективные и персонализированные стратегии лечения.

Вклад авторов

Гузов И.И. — определение концепции, работа с данными, валидация, пересмотр и редактирование рукописи;

Печёрина Е.Ю. — пересмотр и редактирование рукописи.

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования

Отсутствуют.

Генеративный искусственный интеллект

При подготовке данной работы авторы использовали Gemini AI (Google) и Kimi AI (Moonshot AI) для помощи в поиске и отборе релевантной научной литературы, а также для литературной обработки данных и проверки соответствия источникам. После использования этих инструментов авторы проверили и отобрали выявленные источники на предмет точности и соответствия теме. Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и достоверность финального списка литературы.

About the authors

Igor Guzov

Email: guzov@cironline.ru
ORCID iD: 0000-0002-5628-8758
SPIN-code: 8643-4720

Главный врач

Ekaterina Pecherina

Author for correspondence.
Email: katherine.kuzina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5974-4942
https://t.me/labdoc_pechyorina

Заместитель генерального директора по медицинским вопросам и контролю качества

References

Supplementary files