The effectiveness of cyclic and prolonged cyclic regimens of didrogesterone in the prevention of recurrence of abnormal uterine bleeding in the reproductive period

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Аномальные маточные кровотечения (АМК) – это маточные кровотечения, не соответствующие параметрам нормальной менструации, чрезмерные по продолжительности, объему кровопотери, частоте и/или регулярности [1]. Одной из наиболее частых причин АМК в репродуктивном периоде является овуляторная дисфункция. Согласно данным литературы, несмотря на проведенное лечение, наблюдается значительное число рецидивов АМК, ассоциированных с овуляторной дисфункцией, что сопровождается высоким риском бесплодия, развития гиперплазии эндометрия (ГЭ) и рака эндометрия (РЭ). Поэтому проблемы рецидивирования АМК актуальны не только с позиции восстановления фертильной функции у женщин репродуктивного периода, но и с позиции профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [2].

Прогестагены остаются медикаментозной терапией первой линии, протективный эффект которых связан с подавлением пролиферативных процессов в эндометрии [3, 4].  Одним из эффективных прогестагенов  является аналог природного прогестерона – дидрогестерон, который не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью [5, 6].  Доказанным преимуществом дидрогестерона является не только селективная рецептивная активность, но и индукция апоптоза в эндометриоидных клетках [7]. Высокая биодоступность дидрогестерона [8] наряду с его минимальной эффективной дозой, определяет благоприятный профиль безопасности, значительно снижая риск нежелательных побочных эффектов [9].

Однако, по данным ряда авторов, частота рецидивов АМК, ассоциированных с овуляторной дисфункцией, после отмены 6-месячного курса циклической терапии может достигать 40% [10, 11], что диктует необходимость поиска наиболее эффективных и безопасных терапевтических схем для профилактики рецидивов АМК у женщин репродуктивного периода.

Цель исследования - сравнить эффективность различных вариантов циклического режима терапии дидрогестероном для профилактики рецидивов аномальных маточных кровотечений, обусловленных овуляторной дисфункцией в репродуктивном периоде.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами проведено ретроспективное исследование с 2023 по 2025 гг., в которое были включены 93 пациентки репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с овуляторной дисфункцией. После получения результатов была осуществлена статистическая обработка данных. На первом этапе всем наблюдаемым произведена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки и цервикального канала. По результатам гистологического исследования, в образцах полученных тканей определялся эндометрий пролиферативного типа, атипические клетки в полученных образцах не выявлены. Учитывая, что биопсия эндометрия была произведена во время АМК, начавшегося в дни ожидаемой менструации или после задержки менструации на несколько дней, наличие пролиферативного эндометрия свидетельствовало об отсутствии овуляции в этом цикле. После гистологической верификации диагноза проведена терапия дидрогестероном (препарат «Дюфастон») в течение 6 месяцев. Данный препарат не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической или кортикоидной активностью, а также не оказывает влияния на показатели коагуляции, углеводный и липидный обмены [12]. С учетом различных репродуктивных планов, было принято решение о применении трех схем лечения дидрогестероном: в группу 1 вошли 32 пациентки, получавшие дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день, с 16-го по 25-й день менструального цикла (циклический режим 1), группу 2 составили  31 пациентка,  получавшие дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день, с 5-го по 25-й день (пролонгированный циклический режим), а в группу 3 вошли 30 пациенток, которым назначили дидрогестерон по 10мг 2 раза в день, с 11-го по 25-й дни цикла (циклический режим 2). Пациентки 1-й и 3-й групп были заинтересованы в наступлении беременности в ближайшее время, а пациентки 2-й группы в ближайший год наступление беременности не планировали.  

Все пациентки получили письменную и устную информацию о проводимом лечении. Все пациенты, данные которых включены в исследование, при поступлении в стационар подписывали информированное добровольное согласие на использование результатов обследования и лечения в научных целях

Критерии включения: соматически здоровые женщины в возрасте от 27 до 44 лет с аномальным маточным кровотечением на фоне овуляторной дисфункции.

Критерии невключения: АМК, ассоциированное с коагулопатией, эндометриальной дисфункцией, ятрогенными причинами, миомой матки, аденомиозом, полипом эндометрия, гиперплазией эндометрия, раком эндометрия.

Для сравнительной оценки эффективности терапевтических схем дидрогестерона, через 3 месяца после окончания лечения проведена оценка характеристики менструальной функции и показателей ТВУЗИ с ЦДК в трех группах. Анализировали регулярность менструального цикла, его длительность и вариабельность, количество дней менструации и/или увеличение объема кровопотери. Полученные данные сопоставляли с результатом ультразвукового исследования органов малого таза (ТВУЗИ). Эхографию проводили по стандартной методике на аппарате Voluson E8 с внутриполостным датчиком IC5-9-D (4-9 МГц).  Измеряли эхо-структуру и толщину эндометрия (М-ЭХО в мм) в фолликулярную (5-7-й день) фазу менструального цикла.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы IBM® SPSS® Statistics 23.0.0.0. Для всех видов анализа значения р<0,05 считали статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Возрастные характеристики сравниваемых групп были сопоставимы. Средний возраст пациенток 1-й группы (n=32) составлял 31,1±4,5; 2-й (n=31) – 34,6±5,1; 3-й группы (n=30) – 32,5±3,5 лет (р>0,05). Индекс массы тела (ИМТ) среди наблюдаемых пациенток находился в диапазоне от 21 до 31, составляя в среднем 24,7±2,1; без статистически значимых различий.

Характеристика менструальной функции через 3 мес после завершения терапии дидрогестероном в трех группах представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Характеристика менструальной функции через 3 мес после завершения терапии дидрогестероном у пациенток с АМК в анамнезе.

 

Менструальная функция	1 группа (n=32)		2 группа (n=31)		3 группа (n=30)
	Абс. (n)	Отн. (%)	Абс. (n)	Отн. (%)	Абс.(n)	Отн.(%)
Регулярность менструального цикла
Регулярный	22	68,7	29	93,6	28		93,3
Нерегулярный	10	31,3	2	6,4	2		6,7
Длительность менструального цикла
˂ 24 дней	2	6,2	-	-	-					-
24 - 38 дней	22	68,7	29	93,6	28					93,3
˃ 38 дней	8	25,1	2	6,4	2					6,7
Вариабельность менструального цикла
˂ 7 дней	22	68,7	29	93,6	28						93,3
˃ 7 дней	10	31,3	2	6,4	2						6,7
Длительность менструации
2-8 дней	22	68,7	29	93,6	28				93,3
˃ 8 дней	10	31,3	2	6,4	2				6,7
Объем кровопотери
˂ 80 мл	22	68,7	29	93,6	28			93,3
˃ 80 мл	10	31,3	2	6,4	2			6,7
Межменструальные кровяные выделения
есть	2	6,2	-	-	-			-
нет	30	93,8	31	100	30			100
Всего пациенток с нарушениями менструального цикла	12	37,5%	2	6,4%	2			6,7%

                                                                             

Как видно из представленных данных таблицы 1, после завершения терапии дидрогестероном у 12 (37,5%) наблюдаемых 1-ой группы отмечались те или иные нарушения; тогда как во 2-ой  и 3-й группах характеристика менструального цикла отличалась от нормальной только в 2 (6,4%)  и 2(6,7%) наблюдениях соответственно.  Жалобы на нерегулярный цикл и длительную менструацию зафиксированы у 10 (31,3%) наблюдаемых из 1-ой группы. Так, 8 (25,1%) пациенток из 1-й группы отметили увеличение межменструального промежутка, с вариабельностью более 7 дней;  а 2 (6,2%) пациентки, напротив,  отметили укорочение промежутка между менструациями. Кроме того, 10 (31,3%) пациенток из 1-й группы предъявляли жалобы на обильную менструальную кровопотерю со сгустками, а у других 2 (6,2%) – отмечены «мажущие» межменструальные кровяные выделения. Во 2-ой и 3-й группах только 2 (6,4%) и 2(6,7%) из наблюдаемых пациенток жаловались на увеличение интервала между менструациями,  длительность менструации более 8 дней и обильность менструальных выделений.

Всем наблюдаемым в указанном периоде проводили ТВУЗИ в период с 5 по 7 день менструального цикла. Результаты исследования представлены в таблице 2. 

 

Таблица 2.  Сонографические показатели эндометрия через 3 мес. после лечения дидрогестероном у пациенток с АМК в анамнезе. 5-7 день менструального цикла

Ультразвуковой маркер	1 группа (n=32)		2 группа (n=31)		3 группа (n=30
	Абс. (n)	Отн. (%)	Абс. (n)	Отн. (%)	Абс. (n)		Отн.(%)
Эхогенность эндометрия
Нормальная	20	62,5	29	93,6	28			93,3
Гиперэхогенная	12	37,5	2	6,4	2			6,7
Толщина М-ЭХО
˂ 7 мм	20	62,5	29	93,6	28					93,3
˃ 7 мм	12	37,5	2	6,4	2					6,7
Эхоструктура яичников
КАФ*  5-10 шт	20	62,5	29	93,6	28				93,3
КАФ** ˃10 шт	10	31,3	-	-	-	-
КАФ*** ˂ 5 шт	2	6,2	2	6,4	2	6,7

* КАФ – количество антральных фолликулов 5-10 штук в одном эхографическом срезе

** КАФ ˃ 10 штук  в одном эхографическом срезе

*** КАФ ˂ 5 штук, в одном эхографическом срезе

После завершения терапии ультразвуковое исследование  у 12 (37,5%) наблюдаемых 1-ой группы, получавших дидрогестерон с 16-го по 25-й день менструального цикла, выявило изменения в виде утолщения М-эха (более 7 мм) с гиперэхогенной структурой эндометрия на 5-7 день менструального цикла, причем у 10 (31,3%) из них определена также мультифолликулярная структура яичников, а у 2 (6,2%) пациенток – количество антральных фолликулов не превышало 3-х штук в одном эхографическом срезе.

Во 2-ой группе пациенток, получавших дидрогестерон с 5-го по 25-й дни цикла, изменения в виде утолщенного М-эха в фолликулярную фазу цикла, с неоднородной эхогенностью эндометрия и снижением количества антральных фолликулов отмечались только у 2 (6,4%) наблюдаемых. 

В 3-й группе наблюдаемых пациенток, получавших дидрогестерон с 11-го по 25-й день цикла, только у 2 (6,7%) женщин визуализировалось утолщение М-эха (более 7 мм) с гиперэхогенной структурой эндометрия на 5-7 день менструального цикла.

Исследуемые эхографические маркеры коррелировали с клиническими показателями. Во всех наблюдениях изменения ультразвуковых показателей наблюдались среди пациенток, предъявлявших те или иные жалобы на нарушение менструальной функции, свидетельствовавшие о начинающемся рецидиве заболевания.

Оценивая параметры клинико-анамнестических данных у наблюдаемых с начинающимся рецидивом аномальных маточных кровотечений, обращало на себя внимание, что у 10 (15,8%) наблюдаемых, с мультифолликулярной структурой яичников и увеличением эхогенности и толщины М-эха, средний возраст составлял 30±4,1 лет;  ИМТ колебался от 29 до 31,  и у половины из этих пациенток не было беременностей в анамнезе, вероятно, в следствие хронической ановуляции. Эти пациентки нуждались в более длительной персонифицированной терапии, возможно, со стимуляцией овуляции.

Продолжительность  менструального цикла более 38 дней, с вариабельностью  более 7 дней, в сочетании с ультразвуковыми изменениями в виде снижения фолликулярного запаса и наличием толщины М-эха более 7 мм на 5-7 день менструального цикла были выявлены среди наблюдаемых в возрасте 40-44 года, имевших  нормальное значение ИМТ (24,6±0,9). Предшествующих проблем в реализации детородной функции у этих пациенток не отмечалось, они не планировали беременность, но подлежали дальнейшему диспансерному наблюдению с профилактикой рецидива АМК.

Сравнивая исследуемые показатели между группами, выявлено, что большая часть рецидивов АМК (12 из 16), наблюдалась среди пациенток 1 группы, получавших циклический режим дидрогестерона с 16 по 25 дни цикла. Несмотря на сопоставимые клинические и анамнестические данные в трех группах, рецидивы АМК у наблюдаемых из 2-ой и 3-й группы были минимальны – всего у 2 (6,4%) и 2 (6,7%) пациенток соответственно.  Полученные данные коррелируют с показателями большинства авторов, свидетельствующих о возможной недостаточной эффективности циклического режима терапии дидрогестероном с 16 по 25 дни цикла при АМК, обусловленных овуляторной дисфункцией [13]. Высокий риск рецидива АМК, свидетельствует о низком протективном потенциале циклического режима приема дидрогестерона с 16-го по 25-й дни цикла в отношении эндометрия при наличии овуляторной дисфункции.  Как показало наше исследование, у пациенток с АМК, вызванными овуляторной дисфункцией, планирующих реализацию репродуктивных планов в ближайшее время, более целесообразно назначение дидрогестерона по 20мг/сут с 11-го по 25-й дни цикла. Доказано, что циклический режим назначения дидрогестерона с 11-го по 25-й дни цикла не препятствует возникновению овуляции и более надежен для восстановления нормального менструального цикла [14].

Полученные нами результаты также свидетельствуют о том, что пролонгированная циклическая схема приема дидрогестерона, с 5-го по 25-й дни цикла, обладает большим терапевтическим потенциалом за счет нивелирования «эстрогеновых эффектов» на слизистую оболочку матки,  препятствует  гиперпролиферации эндометрия, возникновению гиперпластических процессов и снижает риск рецидива аномальных маточных кровотечений. Пролонгированный циклический прием дидрогестерона с 5-го по 25-й дни цикла предпочтителен для пациенток, не планирующих беременность в ближайшее время и особенно для женщин старше 40 лет, нередко имеющих хроническую ановуляцию с относительной гиперэстроенемией и дефицитом прогестерона.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффективность пролонгированного циклического режима приема дидрогестерона, с 5-го по 25-й дни цикла  для профилактики рецидивов аномального маточного кровотечения, ассоциированного с овуляторной дисфункцией, значительно выше в сравнении с циклическим режимом при назначении с 16-го по 25-й дни цикла. Пациенткам, планирующих реализацию репродуктивных планов в ближайшее время, при наличии овуляторной дисфункции и аномальных маточных кровотечений в анамнезе, целесообразно назначать дидрогестерон с 11-го по 25-й дни цикла, что не препятствует возникновению овуляции и способствует секреторной трансформации эндометрия и нормализации менструального цикла. А при наступлении беременности на фоне дидрогестерона его прием может быть продолжен до 20-й недели беременности, в связи с высоким риском невынашивания беременности у данного контингента больных.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Л.А. Озолиня — определение концепции, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; М.З. Аргун — определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи; А.В. Оверко — работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи; С.А. Хлынова — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Т.Н. Савченко — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Н.И. Насырова — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Е.В. Демченко — проведение исследования, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Все участники исследования подписали форму информированного добровольного согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два рецензента, член редакционной коллегии и главный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: L.A. Ozolinya: definition of the concept, work with data, revision and editing of the manuscript; M.Z. Argun: definition of the concept, development of methodology, revision and editing of the manuscript; A.V. Overko: work with data, data analysis, writing a draft of the manuscript; S.A. Khlynova: conducting research, providing research; T.N.Savchenko: conducting research, providing research; N.I. Nasyrova: conducting research, providing research; E.V. Demchenko: conducting research, working with data. All authors approved the version of the manuscript to be published and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Federation.

Consent for publication: All participants provided written informed consent prior to inclusion in the study.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: Access to the data obtained in this study is restricted.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Lyudmila A. Ozolinya

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: ozolinya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2353-123X
SPIN-code: 9407-9014

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Madina Z. Argun

Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: www2104@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4841-2496
SPIN-code: 5475-1763

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Alexey V. Overko

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: leha.overko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4629-9074
SPIN-code: 5519-2836
Russian Federation, 1 Ostrovityanov st, Moscow, 117513

Svetlana A. Khlynova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: doc-khlinova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1554-3633
SPIN-code: 7823-2660

MD, Cand. Sci. (Medicine); Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Tat’yana N. Savchenko

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 12111944t@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7244-4944
SPIN-code: 3157-3682

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Nailya I. Nasyrova

Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ni_nasyrova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0657-7655
SPIN-code: 9016-5566

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Demchenko

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: liza@cpat.ru
ORCID iD: 0009-0000-6770-9768
SPIN-code: 9181-1160

Клинический ординатор

Russian Federation, 1 Ostrovityanov st, Moscow, 117513

References

Supplementary files