The efficacy of cyclic and prolonged cyclic regimens of dydrogesterone for recurrence prevention of abnormal uterine bleeding in the reproductive period

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Аномальные маточные кровотечения (АМК) — это маточные кровотечения, не соответствующие параметрам нормальной менструации, чрезмерные по продолжительности, объёму кровопотери, частоте и/или регулярности [1]. Одной из наиболее частых причин АМК в репродуктивном периоде является овуляторная дисфункция. Согласно данным литературы, несмотря на проведённое лечение, наблюдается значительное число рецидивов АМК, ассоциированных с овуляторной дисфункцией, что сопровождается высоким риском бесплодия, развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Именно поэтому проблемы рецидивирования АМК актуальны не только с позиции восстановления фертильной функции у женщин репродуктивного возраста, но и с позиции профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [2].

Прогестагены остаются медикаментозной терапией первой линии, протективный эффект которых связан с подавлением пролиферативных процессов в эндометрии [3, 4]. Одним из эффективных прогестагенов является аналог природного прогестерона — дидрогестерон, который не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью¹ [5]. Доказанным преимуществом дидрогестерона является не только селективная рецептивная активность, но и индукция апоптоза в эндометриоидных клетках [6]. Высокая биодоступность дидрогестерона [7], наряду с его минимальной эффективной дозой, определяет благоприятный профиль безопасности, значительно снижая риск нежелательных побочных эффектов [8].

Однако, по данным ряда авторов [9, 10], частота рецидивов АМК, ассоциированных с овуляторной дисфункцией, после отмены 6-месячного курса циклической терапии может достигать 40%, что диктует необходимость поиска более эффективных и безопасных терапевтических схем для профилактики рецидивов АМК у женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования. Сравнение эффективности различных вариантов циклического режима терапии дидрогестероном при профилактике рецидивов АМК, обусловленных овуляторной дисфункцией в репродуктивном периоде.

МЕТОДЫ

В 2023–2025 гг. проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 93 пациентки репродуктивного возраста с АМК, ассоциированными с овуляторной дисфункцией.

После получения результатов провели статистическую обработку данных. На первом этапе всем наблюдаемым была произведена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки и цервикального канала. По результатам гистологического исследования в образцах полученных тканей определялся эндометрий пролиферативного типа, атипические клетки в полученных образцах не выявлены. С учётом того, что биопсия эндометрия была произведена во время АМК, начавшегося в дни ожидаемой менструации или после задержки менструации на несколько дней, наличие пролиферативного эндометрия свидетельствовало об отсутствии овуляции в этом цикле. После гистологической верификации диагноза проведена терапия дидрогестероном в течение шести месяцев. Данный препарат не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической или кортикоидной активностью, а также не оказывает влияния на показатели коагуляции, углеводный и липидный обмен². С учётом различных репродуктивных планов женщин было принято решение о применении трёх схем лечения дидрогестероном: 1-я группа — 32 пациентки, получавшие дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день, с 16-го по 25-й день менструального цикла (циклический режим 1), 2-я группа — 31 пациентка, получавшая дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день, с 5-го по 25-й день (пролонгированный циклический режим), 3-я группа — 30 пациенток, получавшие дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день, с 11-го по 25-й день цикла (циклический режим 2). Пациентки 1-й и 3-й групп были заинтересованы в наступлении беременности в ближайшее время, а пациентки 2-й группы в ближайший год беременность не планировали.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 156 от 16.12.2023). Все пациентки получили письменную и устную информацию о проводимом лечении, при поступлении в стационар подписали информированное добровольное согласие на использование результатов обследования и лечения в научных целях.

Критерии включения: соматически здоровые женщины от 27 до 44 лет с АМК на фоне овуляторной дисфункции.

Критерии невключения: АМК, ассоциированное с коагулопатией, эндометриальной дисфункцией, ятрогенными причинами, миомой матки, аденомиозом, полипом эндометрия, гиперплазией эндометрия, раком эндометрия.

Для сравнительной оценки эффективности терапевтических схем дидрогестерона через 3 мес. после лечения оценили характеристики менструальной функции и показатели трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУЗИ) с цветовым допплеровским картированием в трёх группах. Анализировали регулярность менструального цикла, его длительность и вариабельность, количество дней менструации и/или увеличение объёма кровопотери. Полученные данные сопоставляли с результатами ТВУЗИ органов малого таза. Эхографию проводили по стандартной методике на аппарате Voluson E8 с внутриполостным датчиком IC5-9-D (4-9 МГц). Измеряли эхо-структуру и толщину эндометрия (М-эхо в мм) в фолликулярную (5–7-й день) фазу менструального цикла.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы IBM® SPSS® Statistics 23.0.0.0. Для всех видов анализа значения р <0,05 считали статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Возрастные характеристики сравниваемых групп сопоставимы. Средний возраст пациенток 1-й группы — 31,1±4,5 года; 2-й —34,6±5,1 года; 3-й — 32,5±3,5 года (р >0,05). Индекс массы тела (ИМТ) пациенток находился в диапазоне от 21 до 31 кг/м², составляя в среднем 24,7±2,1 кг/м², без статистически значимых различий.

Характеристика менструальной функции женщин через 3 мес. после терапии дидрогестероном в трёх группах представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика менструальной функции через 3 мес. после завершения терапии дидрогестероном у пациенток с аномальным маточным кровотечением в анамнезе

Менструальная функция	1-я группа (n=32)		2-я группа (n=31)		3-я группа (n=30)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Регулярность менструального цикла
Регулярный	22	68,7	29	93,6	28	93,3
Нерегулярный	10	31,3	2	6,4	2	6,7
Длительность менструального цикла
<24 дней	2	6,2	–	–	–	–
24–38 дней	22	68,7	29	93,6	28	93,3
>38 дней	8	25,1	2	6,4	2	6,7
Вариабельность менструального цикла
<7 дней	22	68,7	29	93,6	28	93,3
>7 дней	10	31,3	2	6,4	2	6,7
Длительность менструации
2–8 дней	22	68,7	29	93,6	28	93,3
>8 дней	10	31,3	2	6,4	2	6,7
Объём кровопотери
<80 мл	22	68,7	29	93,6	28	93,3
>80 мл	10	31,3	2	6,4	2	6,7
Межменструальные кровяные выделения
Есть	2	6,2	–	–	–	–
Нет	30	93,8	31	100,0	30	100,0
Всего пациенток с нарушениями менструального цикла	12	37,5	2	6,4	2	6,7

 

Как видно из представленных данных, после завершения терапии дидрогестероном у 12 (37,5%) женщин 1-й группы отмечались те или иные нарушения, тогда как во 2-й и 3-й группах характеристика менструального цикла отличалась от нормальной только в 2 (6,4%) и 2 (6,7%) наблюдениях соответственно. Жалобы на нерегулярный цикл и длительную менструацию зафиксированы у 10 (31,3%) пациенток из 1-й группы; 8 (25,1%) пациенток из 1-й группы отметили увеличение межменструального промежутка, с вариабельностью более семи дней, а 2 (6,2%), напротив, — укорочение промежутка между менструациями. Кроме того, 10 (31,3%) пациенток из 1-й группы предъявляли жалобы на обильную менструальную кровопотерю со сгустками, а у 2 (6,2%) отмечены «мажущие» межменструальные кровяные выделения. Во 2-й и 3-й группах только 2 (6,4%) и 2 (6,7%) пациентки соответственно жаловались на увеличение интервала между менструациями, длительность менструации более восьми дней и обильность менструальных выделений.

Всем пациенткам проводили ТВУЗИ в период с 5-го по 7-й день менструального цикла. Результаты исследования представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Сонографические показатели эндометрия через 3 мес. после лечения дидрогестероном у пациенток с аномальным маточным кровотечением в анамнезе (5–7-й день менструального цикла)

Ультразвуковой маркёр	1-я группа (n=32)		2-я группа (n=31)		3-я группа (n=30)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Эхогенность эндометрия
Нормальная	20	62,5	29	93,6	28	93,3
Гиперэхогенная	12	37,5	2	6,4	2	6,7
Толщина М-эхо
<7 мм	20	62,5	29	93,6	28	93,3
>7 мм	12	37,5	2	6,4	2	6,7
Эхоструктура яичников
КАФ в одном эхографическом срезе <5 шт.	2	6,2	2	6,4	2	6,7
КАФ в одном эхографическом срезе 5–10 шт.	20	62,5	29	93,6	28	93,3
КАФ в одном эхографическом срезе >10 шт.	10	31,3	–	–	–	–

Примечание. КАФ — количество антральных фолликулов.

 

После завершения терапии ультразвуковое исследование у 12 (37,5%) пациенток 1-й группы, получавших дидрогестерон с 16-го по 25-й день менструального цикла, выявило изменения в виде утолщения М-эха (более 7 мм) с гиперэхогенной структурой эндометрия на 5–7-й день менструального цикла, причём у 10 (31,3%) из них определена также мультифолликулярная структура яичников, а у 2 (6,2%) — количество антральных фолликулов не превышало трёх штук в одном эхографическом срезе.

Во 2-й группе пациенток, получавших дидрогестерон с 5-го по 25-й день цикла, изменения в виде утолщённого М-эха в фолликулярную фазу цикла с неоднородной эхогенностью эндометрия и снижением количества антральных фолликулов отмечались только в 2 (6,4%) случаях.

В 3-й группе пациенток, получавших дидрогестерон с 11-го по 25-й день цикла, только у 2 (6,7%) женщин визуализировалось утолщение М-эха (более 7 мм) с гиперэхогенной структурой эндометрия на 5–7-й день менструального цикла.

Исследуемые эхографические маркёры коррелировали с клиническими показателями. Во всех наблюдениях изменения ультразвуковых показателей наблюдались у пациенток, предъявлявших те или иные жалобы на нарушение менструальной функции, свидетельствовавшие о начинающемся рецидиве заболевания.

При оценке параметров клинико-анамнестических данных у пациенток с начинающимся рецидивом АМК выявлено, что у 10 (15,8%) женщин с мультифолликулярной структурой яичников и увеличением эхогенности и толщины М-эха средний возраст был 30,0±4,1 года, ИМТ колебался от 29 до 31 кг/м², у половины из этих пациенток не было беременностей в анамнезе, вероятно, из-за хронической ановуляции. Эти пациентки нуждались в более длительной персонифицированной терапии, возможно, со стимуляцией овуляции.

Продолжительность менструального цикла более 38 дней, с вариабельностью более семи дней, в сочетании с ультразвуковыми изменениями в виде снижения фолликулярного запаса и наличием толщины М-эха более 7 мм на 5–7-й день менструального цикла выявлена среди наблюдаемых в возрасте 40–44 лет, имевших нормальное значение ИМТ (24,6±0,9 кг/м²). Предшествующих проблем в реализации детородной функции у этих пациенток не отмечалось, они не планировали беременность, но подлежали дальнейшему диспансерному наблюдению с профилактикой рецидива АМК.

Сравнивая исследуемые показатели между группами, выявили, что большая часть рецидивов АМК (12 из 16) наблюдалась у пациенток 1-й группы, получавших циклический режим дидрогестерона с 16-го по 25-й день цикла. Несмотря на сопоставимые клинические и анамнестические данные в трёх группах, рецидивы АМК у пациенток 2-й и 3-й групп были минимальны — всего у 2 (6,4%) и 2 (6,7%) женщин соответственно. Полученные данные коррелируют с показателями большинства авторов, свидетельствующих о возможной недостаточной эффективности циклического режима терапии дидрогестероном с 16-го по 25-й день цикла при АМК, обусловленных овуляторной дисфункцией [6]. Высокий риск рецидива АМК свидетельствует о низком протективном потенциале циклического режима приёма дидрогестерона с 16-го по 25-й день цикла в отношении эндометрия при наличии овуляторной дисфункции. Как показало наше исследование, у пациенток с АМК, вызванными овуляторной дисфункцией, планирующих реализацию репродуктивных планов в ближайшее время, более целесообразно назначение дидрогестерона по 20 мг/сут с 11-го по 25-й день цикла. Доказано, что циклический режим назначения дидрогестерона с 11-го по 25-й день цикла не препятствует возникновению овуляции и более надёжен для восстановления нормального менструального цикла [11].

Полученные результаты также свидетельствуют о том, что пролонгированная циклическая схема приёма дидрогестерона с 5-го по 25-й день цикла обладает бо́льшим терапевтическим потенциалом за счёт нивелирования «эстрогеновых эффектов» на слизистую оболочку матки, препятствует гиперпролиферации эндометрия, возникновению гиперпластических процессов и снижает риск рецидива АМК. Пролонгированный циклический приём дидрогестерона с 5-го по 25-й день цикла предпочтителен для пациенток, не планирующих беременность в ближайшее время, особенно для женщин старше 40 лет, нередко имеющих хроническую ановуляцию с относительной гиперэстрогенией и дефицитом прогестерона.

ОБСУЖДЕНИЕ

АМК, обусловленные овуляторной дисфункцией, остаются одной из ведущих причин нарушения репродуктивного здоровья, затрагивая вопрос о долгосрочной профилактики рецидивов [1]. Терапией первой линии признаны прогестагены [3, 4], среди которых дидрогестерон, лишённый эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности, что обеспечивает благоприятный эффект при длительном применении [5, 7].

Несмотря на очевидные достоинства препарата, частота рецидивов после стандартной циклической терапии остаётся высокой. По данным систематического обзора I.D. Gallos и соавт. [2], при гормональном лечении гиперплазии эндометрия частота рецидивов достигает 26–40% в зависимости от степени атипии. В проспективном исследовании K. Dolapcioglu и соавт. [10] эффективность перорального медроксипрогестерона ацетата при гиперплазии эндометрия составила лишь 64% по сравнению со 88% для левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы. Эти данные демонстрируют зависимость результата от режима и пути введения гестагена, что в полной мере относится и к терапии АМК без верифицированной гиперплазии.

В нашей работе проведено прямое сравнение трёх циклических режимов дидрогестерона у пациенток репродуктивного возраста с овуляторной дисфункцией, среди которых пролонгированный циклический режим показал наибольшую эффективность. Полученные результаты согласуются с данными многоцентрового исследования ORCHIDEA [6], в котором пролонгированный циклический и непрерывный режимы дидрогестерона показали сопоставимую эффективность в отношении уменьшения хронической тазовой боли при эндометриозе, превосходя короткие схемы. Таким образом, более длительное гестагенное воздействие является универсальным принципом повышения клинической результативности при различных прогестерон-дефицитных состояниях.

Недостаточная эффективность других режимов применения объясняется тем, что при овуляторной дисфункции фолликулярная фаза нередко пролонгирована, в результате чего эндометрий длительно подвергается эстрогеновой стимуляции. Назначение дидрогестерона лишь с 16-го дня не компенсирует этот период пролиферации, что и приводит к высокой частоте рецидивов. Напротив, пролонгированный циклический режим (с 5-го дня) обеспечивает непрерывный гестагенный контроль на протяжении всего цикла, а режим с 11-го дня, по данным N. Trivedi и соавт. [11], не только защищает эндометрий, но и не препятствует возникновению овуляции.

С клинической точки зрения полученные результаты обосновывают дифференцированный выбор схемы лечения. Для женщин, планирующих беременность в ближайшее время, оптимален режим с 11-го по 25-й день, сохраняющий возможность спонтанной овуляции. Пациенткам, не планирующим беременность, особенно в возрасте старше 35 лет, более целесообразен пролонгированный циклический режим, обеспечивающий максимальный антипролиферативный эффект и снижающий риск развития гиперпластических процессов.

С молекулярных позиций показано, что чувствительность эндометрия к прогестагенам зависит от экспрессии таких факторов, как MIG-6, снижение которого ассоциировано с резистентностью к терапии [12]. Длительное гестагенное воздействие, достигаемое при удлинённых схемах, может способствовать более стабильной активации этих механизмов, предотвращая как рецидивы АМК, так и формирование резистентности [13].

Перспективным направлением для дальнейшего развития является проспективное рандомизированное сравнение режимов по таким исходам, как частота спонтанной овуляции и наступление беременности, а также изучение молекулярных маркёров прогестероновой чувствительности эндометрия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффективность пролонгированного циклического режима приёма дидрогестерона с 5-го по 25-й день цикла для профилактики рецидивов АМК, ассоциированного с овуляторной дисфункцией, значительно выше в сравнении с циклическим режимом при назначении с 16-го по 25-й день цикла. Пациенткам, планирующим реализацию репродуктивных планов в ближайшее время, при наличии овуляторной дисфункции и АМК в анамнезе целесообразно назначать дидрогестерон с 11-го по 25-й день цикла, что не препятствует возникновению овуляции и способствует секреторной трансформации эндометрия и нормализации менструального цикла. А при наступлении беременности на фоне дидрогестерона его приём может быть продолжен до 20-й недели беременности в связи с высоким риском невынашивания у данного контингента больных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Л.А. Озолиня — определение концепции, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; М.З. Аргун — определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи; А.В. Оверко — работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи; С.А. Хлынова — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Т.Н. Савченко — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Н.И. Насырова — проведение исследования, обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи; Е.В. Демченко — проведение исследования, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 156 от 16.12.2023). Все участники исследования подписали форму информированного добровольного согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два рецензента, член редакционной коллегии и главный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: L.A. Ozolinya: conceptualization, data curation, writing—review & editing; M.Z. Argun: conceptualization, methodology, writing—review & editing; A.V. Overko: data curation, formal analysis, writing—original draft; S.A. Khlynova: investigation, resources, writing—review & editing; T.N. Savchenko: investigation, resources, writing—review & editing; N.I. Nasyrova: investigation, resources, writing—review & editing; E.V. Demchenko: investigation, data curation, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Federation (Minutes No. 156 dated December 16, 2023). All participants provided written informed consent prior to inclusion in the study.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: Access to the data obtained in this study is restricted.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

 

¹ Государственный реестр лекарственных средств. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru Дата обращения: 01.10.2025.

² Инструкция по медицинскому применению препарата Дюфастон. https://abbott-russia.ru/upload/content/instruction/PIL_Duphaston_11.02.2016.pdf Дата обращения: 01.10.2025.

About the authors

Lyudmila A. Ozolinya

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: ozolinya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2353-123X
SPIN-code: 9407-9014

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Madina Z. Argun

Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: www2104@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4841-2496
SPIN-code: 5475-1763

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Alexey V. Overko

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Author for correspondence.
Email: leha.overko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4629-9074
SPIN-code: 5519-2836
Russian Federation, Moscow

Svetlana A. Khlynova

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: doc-khlinova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1554-3633
SPIN-code: 7823-2660

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

Tatyana N. Savchenko

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: 12111944t@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7244-4944
SPIN-code: 3157-3682

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Nailya I. Nasyrova

Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ni_nasyrova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0657-7655
SPIN-code: 9016-5566

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Demchenko

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: liza@cpat.ru
ORCID iD: 0009-0000-6770-9768
SPIN-code: 9181-1160
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files