Сlear cell (mesonephroid) carcinoma of the ovary and сlear cell renal cell carcinoma: search for common immunohistochemical markers (a literature review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Светлоклеточные карциномы представляют собой клинически и морфологически агрессивный тип злокачественных новообразований, возникающих в различных органах, в том числе в яичниках и почках. Светлоклеточная (мезонефроидная) карцинома яичников (СКЯ) и светлоклеточный почечно-клеточный рак (сПКР) демонстрируют выраженное гистологическое сходство, обусловленное наличием характерных клеток, что представляет некоторую сложность для дифференциальной диагностики данных опухолей. Следует отметить, что иммуногистохимический профиль СКЯ и сПКР также обладает сходством, так как опухоли экспрессируют ряд общих маркёров. Однако, СКЯ - одна из самых редких типов эпителиальной карциномы с точки зрения ее гистопатологических, клинических и генетических особенностей и является мало изученной патологией. В отличие от СКЯ, сПКР представляет собой самый распространенный тип ПКР и диагностируется у 80-85 % больных. В связи с этим актуальным представляется изучение современных научных работ в данном направлении. В настоящем литературном обзоре рассматриваются иммуногистохимические маркёры и диагностические сложности, возникающие при их использовании из-за гистологического сходства СКЯ и сПКР, в особенности среди женщин, у которых необходимо провести дифференцированную диагностику между первичной СКЯ и метастатическим сПКР.

 

МЕЗОДЕРМАЛЬНОЕ ПРОИСХОЖДЕНИЕ КАК ФАКТОР ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО СХОДСТВА СКЯ И сПКР

 

Известно, что развитие протоков мочевых и половых органов составляет единый процесс и происходит из нефрогонатотомов и нефрогенного тяжа, являющимися частью мезодермы [1]. В процессе эмбриогенеза выделяют три этапа: первоначально формируется предпочка - пронефрос. Далее образуется первичная почка - мезонефрос (Вольфово тело), представляющее собой систему из 20-25 сегментарных извитых канальцев. Один из концов канальцев Вольфова тела впадает в выводной проток предпочки, который называется мезонефральным протоком (Вольфов проток). Одновременно из мезотелия вблизи Вольфова протока формируется другой —околомезонефральный (Мюллеров проток). На 5-6 неделе эмбрионального развития на медиальной стороне мезонефроса появляются утолщения целомического эпителия — половые валики (зачатки гонад). В них постепенно мигрируют первичные половые клетки. От половых валиков в строму первичных почек врастают эпителиальные тяжи (половые шнуры). На 7–8-й неделях начинается разрастание мезенхимы, которая впоследствии даёт начало интерстициальным клеткам, теке фолликулов и строме яичника, в основании первичной почки и разделение половых шнуров на фрагменты-островки, которые в дальнейшем дифференцируются в примордиальные фолликулы. Далее происходит формирование метанефроса (вторичной почки): в нефрогенных тяжах формируются почечные канальцы. Встречный рост этих канальцев и сосудов приводит к образованию почечных телец. Одним из своих концов канальцы присоединяются к собирательным трубочкам, которые растут от мезонефрального протока. На этом этапе начинается половая дифференциация гонад (половых валиков, примыкающих к мезонефросу). В дальнейшем из краниального отдела Мюллерого протока образуются маточные трубы, а из их дистальных сросшихся частей – матка и верхняя часть влагалища. Мезонефральные протоки к концу 3 месяца развития регрессируют. Канальцы мезонефроса и мезонефральный проток превращаются в придатки яичника [2].

У зародыша мужского пола индифферентная половая железа дает начало яичку. Из ее зародышевого эпителия развиваются извитые семенные канальцы. Проток средней почки превращается в придаток яичка, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки. Околосреднепочечный проток у мужской особи почти полностью атрофируется, и лишь небольшая часть его превращается в предстательную маточку [2].

СКЯ как структура мезонефроидного происхождения впервые была представлена Шиллером в 1939 году. Им описывалась клиническая и морфологическая картина новообразований яичников, состоящих из светлых клеток в виде «шляпок гвоздей» с неразвитой гломерулярной частью. Гистологически структуры светлоклеточной карциномы яичников имели сходство с канальцами мезонефроса, и автор предположил, что данная опухоль яичников происходит из остатков первичной почки. Однако, оказалось, что были описаны два типа опухолей: высокомалигнизированный эмбриональный рак и новообразование эпителиальной природы, которое ВОЗ впоследствии определила как СКЯ [4].

Гистологически СКЯ и сПКР демонстрируют сходные признаки: СКЯ – эпителиальная опухоль, морфологически представленная светлыми клетками и/или клетками с ядрами в виде «шляпок обойных гвоздей», среди которых могут преобладать плоские или эозинофильные клетки. сПКР – злокачественная опухоль, происходящая из эпителиальных клеток почечных канальцев, опухолевые клетки при сПКР имеют прозрачную, иногда эозинофильную цитоплазму. Данные виды опухолей содержат гликоген в цитоплазме [1, 3].

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

 

Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости женщин имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (39,5%). Среди злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы рак яичников занимает восьмое место в мире. В России рак яичников стабильно находится на третьем месте по заболеваемости среди опухолей органов репродуктивной системы (14023 новых случаев в 2023 г.) Удельный вес в структуре онкологической заболеваемости составил 3,8 %. Средний возраст женщин с впервые в жизни установленным диагнозом рака яичников составил 59,3 года. В структуре смертности женского населения рак яичников составляет 5,7%. (смертность от рака яичников в 2023 год - 6996 человек). Помимо роста заболеваемости и числа больных с распространёнными формами злокачественных новообразований, наблюдается тенденция к смещению пика заболеваемости в сторону более молодого возраста [4].

СКЯ — редкое злокачественное заболевание, на долю которого в мире приходится около 5% от всех новообразований яичников [3].

СКЯ чаще диагностируется в странах Азии (10%-30%) по сравнению с Европой (5%). Возможно, эта этническая разница может быть объяснена факторами окружающей среды, а также генетическими мутациями. Углубленное изучение светлоклеточной карциномы яичника в последние два десятилетия привело к осознанию значительной роли эндометриоза в возникновении рака. В 5–10 % развитие рака яичника, в том числе и СКЯ, происходит на фоне эндометриоза. Доказано, что при любой локализации эндометриоза, риск развития СКЯ возрастает в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми, и с каждым годом этот риск увеличивается.  Наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не ассоциированы с развитием СКЯ и не могут служить достоверными маркёрами риска возникновения СКЯ [5]. Отмечено, что сывороточный маркер CA125 не имеет значения для выявления СКЯ. Однако, аналогично сПКР, существуют наследственные синдромы, ассоциированные с развитием СКЯ, в частности, синдром Линча, при котором опухоль развивается по причине наличия мутаций в MSH2-гене [6].

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

 

В последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости почечно-клеточным раком (ПКР) по всему миру. По данным литературы в 2022 году во всём мире было зарегистрировано 434 840 случаев рака почки, который наиболее распространён в Европе, Океании и Северной Америке. В 2020 году количество смертей, вследствие почечного рака достигло 179 000 тысяч [7]. Злокачественные опухоли почек представлены различными гистологическими вариантами, наиболее распространён сПКР (80-85%), который отличается наибольшей агрессивностью [8]. Пик заболеваемости сПКР приходится на период от 60 до 70 лет и чаще встречается среди мужчин [7].

В Российской Федерации в 2023 году в структуре онкологической заболеваемости доля злокачественных опухолей почек составила 3,9%.  Было зарегистрировано 14680 тысяч случаев рака почки среди мужчин и 11705 тысяч случаев среди женщин. Средний возраст больных с впервые в жизни с установленным диагнозом рака почки в 2023 году составил 63,4 года. В РФ число смертей от почечно-клеточного рака достигло 7784 тысяч [4].

Несмотря на большое количество исследований, проводимых в последние годы, этиология сПКР до сих пор остается невыясненной. Существуют множество факторов риска, способствующих развитию данного заболевания, в частности, возраст, пол, этническая принадлежность, ХБП, сахарный диабет 2 типа и другие [9].

Несмотря на то, что большинство случаев сПКР являются спорадическими, от 5% до 16% случаев возникают на фоне наследственных синдромов: VHL-синдром (болезнь von Hippel-Lindau), наследственный лейомиоматоз и сПКР (синдром Рида), синдром Берта-Хогга-Дюбе. Высокий риск возникновения опухолей мочевыводящих путей (до 20%), в том числе сПКР, наблюдается при синдроме Линча II типа, являющимся аутосомно-доминантным наследственным заболеванием с мутацией в одном из генов репарации ДНК [10]. Наследственную предрасположенность следует подозревать у пациентов с двусторонним сПКР или множественными опухолями в одной почке [7].

 

ГЕНОМИКА СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ И ПОЧЕК

 

У пациентов с СКЯ наиболее частыми мутациями, по данным ряда авторов, являются мутации в генах ARID1A (40–50% случаев), PIK3CA (40–50%), PPP2R1A (10–20%), KRAS (5–20%) [11, 12]. Белок ARID1A регулирует транскрипцию и экспрессию генов, пролиферацию клеток, контролирует апоптоз, играет важную роль в репарации тканей и эмбриогенезе. Кроме того, ARID1A является ключевым компонентом комплекса SWI/SNF (АТФ-зависимых комплексов ремоделирования хроматина), который необходим для функционирования белков, участвующих в репарации ДНК, таких как p53, BRCA1 и других. Исследователи всё чаще признают комплекс SWI/SNF как противоопухолевый, мутации субъединиц которого встречаются при различных злокачественных опухолях, включая СКЯ, рак мочевого пузыря, рак молочной железы [13]. Cчитается, что мутация ARID1A чаще встречается у пациенток с эндометриозом в анамнезе [11, 12]. Исследования подтверждают, что наличие мутации в ARID1A в целом не влияет на общую выживаемость при СКЯ, однако среди данной группы отмечается большая устойчивость к химиотерапии. По данным авторов мутации белка ARID1A часто сочетаются с мутациями PIK3CA, кодирующего PI3K-киназу, что приводит к её повышенной активности и нарушению пролиферации и дифференцировки клеток. Отмечается, что мутация PIK3CA у пациенток с доказанной причинно-следственной связью между наличием эндометриоза и СКЯ выявляется, в том числе, непосредственно в очагах эндометриоза, что указывает на то, что мутация этого гена является одним из самых ранних событий при эндометриоз-ассоциированном СКЯ [13]. Также определялась амплификация в хромосомах 8p (64%), 20q (54%), которые содержат гены белков, ассоциированных с СКЯ, такие как MYC, ZNF217 соответственно [1].

По данным литературы, более 90% спорадических случаев сПКР демонстрируют делецию хромосомы 3p, что потенциально приводит к потере гетерозиготности в отношении генов-супрессоров опухолей, расположенных на этой хромосоме. Преимущественно поражаются гены VHL, PBRM1, BAP1 и SETD2. Среди них ген VHL выделяют как наиболее часто мутирующий, вследствие чего возникает синдром фон Хиппеля – Линдау, редкое генетическое заболевание, которое проявляется возникновением множественных доброкачественных и злокачественных опухолей. У 70% больных данным синдромом развивается рак почки, в том числе сПКР. Белок pVHL участвует в разрушении других белков, в том числе HIF. Полное разрушение VHL приводит к накоплению в клетке гидроксилированных форм HIF-1α и HIF-2α – факторов, индуцируемых гипоксией, и последующему повышению уровня генов-мишеней, включая эритропоэтин (EPO), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), транспортер глюкозы-1 (GLUT-1) и трансформирующий фактор роста-α (TGF-α). Это приводит к нерегулируемой клеточной пролиферации, ангиогенезу и опухолевой трансформации клеток. Исследования онкогенного механизма пути VHL-HIF стали «катализатором» развития таргетной терапии сПКР. [14]. Исследования других генов показали, что в 41% случаев сПКР наблюдается мутация в гене PBRM1, частота мутаций в BAP1 составила 14%, у 68% пациентов отмечалось снижение экспрессии ARID1A и данный факт был связан с худшим исходом. У 28% отмечались мутации в PIK3CA [1].

 

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ И ПОЧЕК

 

Выявление новых диагностических, прогностических факторов и маркеров чувствительности опухолей к различной терапии является одним из основных направлений современной молекулярной онкологии. На данный момент в литературе описано несколько маркеров, претендующих на роль диагностических и прогностических маркеров данных опухолей. Также были проведены исследования по изучению иммуногистохимических сходств и различий между СКЯ и сПКР, результаты которых приведены ниже (см. табл.1).

 

HNF1B (ядерный фактор гепатоцитов 1B) – фактор транскрипции. Располагается на хромосоме 17q12. Этот фактор взаимодействует с областями промотора, ко-активаторами и ко-репрессорами для регуляции экспрессии генов. HNF1B играет одну из главных ролей в развитии и функционировании почек, полового тракта, кишечника, печени и бета-клеток поджелудочной железы. В эмбриональном периоде HNF1B регулирует нефрогенез [1, 15]. Ji JX, Wang YK, Cochrane DR с соавторами в своих исследованиях «in vitro» показали, что ядерный фактор гепатоцитов 1B является специфическим маркёром СКЯ и определяет прогноз заболевания. В случае же со сПКР, маркёр чаще определяется при данном гистологическом варианте по сравнению с другими типами рака почки и не несёт какого-либо прогностического значения. В ходе изучения HNF1B и опухолей было выяснено, что именно HNF1B определяет специфическую гистологическую картину в виде наличия «светлых» клеток» как при СКЯ, так и при сПКР [1].

 

Другим, наиболее изученным маркером является Напсин А - цитоплазматическая аспарагиновая протеаза, которая, преимущественно, экспрессируется в лёгких и почках (в проксимальных извитых канальцах) и участвует в катаболизме лизосомальных белков. Его экспрессия при новообразованиях женских репродуктивных органов и почек была предметом некоторых исследований. В одном из них была обнаружена 100% специфичность и 83% чувствительность к Напсину А у пациенток с СКЯ [16]. В 2023 году группа исследователей также подтвердила, что по сравнению с другими типами эпителиального рака яичников, высокая экспрессия Напсина А была характерной особенностью СКЯ [17]. При сПКР Напсин А был положительным в 34% случаев. [1]

 

IMP3 (инсулиноподобный фактор роста 3) - представитель семейства РНК-связывающих белков, участвующий в различных биологических процессах, главным образом в онкогенезе, в том числе опухолей яичника. В частности, IMP3 влияет на трансляцию и стабильность мРНК посредством связывания с РНК. Благодаря этой регуляции IMP3 может способствовать пролиферации, инвазии и миграции клеток. Аберрантная экспрессия IMP3 была описана при различных злокачественных опухолях, таких как рак яичников, шейки матки, эндометрия, почек, поджелудочной железы, толстой кишки, лёгких и других локализаций. В работе по изучению IMP3 в опухолях яичников, экспрессия данного маркёра при СКЯ составила 67% [18]. По мнению одних авторов IMP3 ассоциирован с неблагоприятным прогнозом при СКЯ [1], по мнению других - прогностическая значимость экспрессии IMP3 при данном виде рака сомнительна [18]. При сПКР экспрессия IMP3 является предиктором метастатического прогрессирования и смерти, т.е. связана с неблагоприятным прогнозом [19].

 

CD10 (неприлизин, NEP) – белок плазматической мембраны, выполняющий функцию фермента и обеспечивающий гидролиз пептидных связей. Как и другие металлопептидазы присутствует в репродуктивной системе: в яичниках регулирует созревание фолликулов, овуляцию, а также кровоток [20]. В здоровой почке CD10 экспрессируется подоцитами и клетками щёточной каёмки проксимальных извитых канальцев [21]. NEP участвует в процессе развития различных опухолей из-за его способности инактивировать эндотелин-1, ангиотензин-II и другие пептиды, которые участвуют в опухолевой трансформации. В большинстве случаев NEP обладает супрессивным действием на опухолевые клетки, и его потеря способствует развитию и прогрессированию рака [20]. Экспрессия CD10 была обнаружена в большинстве сПКР. При СКЯ CD10 в большинстве случаев не экспрессируется, что делает его важным маркёром, отличающим СКЯ от метастатического сПКР [1].

 

SR-B1 – рецептор липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), представляющий собой гликопротеин, расположенный на поверхности клеточных мембран. Эта молекула обеспечивает селективный захват эфиров холестерина ЛПВП. Исследования показали, что SR-B1 высоко экспрессируется при сПКР и способствует пролиферации, инвазии опухоли [22].

 

В 2021 году учёными из Китая было проведено исследование по определению уровня экспрессии SR-B1 и CD10 при сПКР и СКЯ. 74,4% сПКР экспрессировали SR-B1. В случае с СКЯ экспрессия наблюдалась в 16,1% случаев. Экспрессия CD10 наблюдалась в 93,3% опухолей почек и в 19,4% опухолей яичников. Экспрессия SR-B1 и CD10 была значительно выше при сПКР, и выявленная комбинированная «иммунопозитивность» SR-B1 и CD10 подтвердила диагноз сПКР с чувствительностью 74,8%, специфичностью 93,5% и положительной прогностической ценностью в 97,1% случаев. При этом комбинированная «иммунонегативность» по SR-B1 и CD10 подтверждала диагноз СКЯ с чувствительностью 71%, специфичностью 93,3% и положительным прогностическим значением 78,6% [22].

 

PAX-8 – транскрипционный фактор, играющий важную роль в развитии органов, происходящих из Вольфова и Мюллерова протоков [23]. Экспрессия PAX-8 обнаруживается в почках, щитовидной железе, шейке матки, фаллопиевых трубах, семенных пузырьках и придатках яичка [24]. В экспериментах делеция гена PAX-8 привела к дисфункции матки, отсутствию эндометрия и отверстия влагалища. В нескольких исследованиях была описана эффективность PAX-8 в качестве диагностического маркера новообразований таких органов, как почка, щитовидная железа, а также некоторых опухолей женских репродуктивных органов [23]. При злокачественных новообразованиях женских половых органов наблюдается выраженный уровень экспрессии PAX-8. В случае СКЯ высокий уровень экспрессии PAX-8 сопровождается неблагоприятным прогнозом и риском рецидива заболевания [24]. При раке почки 90% опухолей демонстрируют высокие уровни экспрессии PAX-8, кроме того, отмечается, что PAX-8 экспрессируется в большей степени именно при сПКР [25].

 

сПКР хорошо известен своей склонностью к метастазированию, в том числе в яичники. Поскольку СКЯ и сПКР имеют разный прогноз и лечение, то в случае возникновения метастазов в яичниках при наличии первичной опухоли в почках, важно провести иммуногистохимический анализ, поскольку гистологическая картина не всегда может дифференцировать эти две опухоли, так как только 50% всех СКЯ имеют характерную морфологию. При СКЯ и сПКР положительный результат PAX-8 не является диагностическим при наличии метастазирования. Поэтому, исследователями было предложено использовать SR-B1 и CD10 в качестве маркёров для дифференциальной диагностики СКЯ и сПКР. Как было описано выше SR-B1 и CD10 слабо экспрессируются или не экспрессируются при СКЯ и высоко экспрессируются при сПКР [22].

 

CAIX (карбоангидраза IX) — трансмембранный фермент, который катализирует обратимый гидролиз диоксида углерода. CAIX участвует в регуляции внутри- и внеклеточного рН, а в нескольких исследованиях была определена роль CAIX в стимуляции роста опухолей и метастазирования. Высокая экспрессия CAIX опосредована HIF-1 - фактором, индуцируемым гипоксией, часто наблюдающейся при дефекте VHL. Использование CAIX в качестве диагностического маркера при сПКР хорошо себя зарекомендовало, его чувствительность составляет 85-100%, в то время как при других типах рака почек не наблюдается существенной экспрессии. В одном из исследований в 94% случаев сПКР наблюдалась положительная реакция на CAIX [26]. Прогностическая ценность данного маркёра до сих пор обсуждается. При СКЯ CAIX экспрессируется на низком уровне [1]. В зарубежной литературе имеются данные о том, что умеренная и выраженная экспрессия CAIX была обнаружена в 18% образцов рака яичников, при этом высокий уровень экспрессии был связан только с муцинозным и эндометриоидным фенотипом карцином [27].

 

AMACR (альфа-метилацил-КоА рацемаза) - митохондриальный и пероксисомальный фермент, участвующий в метаболизме липидов. Изучалась значимость AMACR для диагностики злокачественных новообразований женской репродуктивной системы. В одном из исследований 2023 года экспрессия AMACR была отмечена в 58% случаев СКЯ, специфичность составила 98%. Однако в случае метастатической СКЯ, AMACR не может служить надёжным маркёром для дифференциального диагноза между другими опухолями женской репродуктивной системы [28]. В случае рака почки AMACR является маркёром только для диагностики папиллярного рака. Однако важно отметить, что сПКР может иметь папиллярную структуру, и в свою очередь, папиллярный рак почек может содержать «светлые» клетки. Одним из недавно описанных редких почечно-клеточных раков является светлоклеточный папиллярный рак почек. В 2020 году была опубликована статья, в которой учёные из Индии исследовали 36 опухолей почек с неоднородной морфологической структурой, из которых часть имела одновременно папиллярную и светлоклеточную структуру. Использовались четыре маркёра (CD10, AMACR, CK7 и CD117) для проведения иммуногистохимического анализа с целью постановки окончательного морфологического диагноза. В результате в 10 случаях был выставлен морфологический диагноз: сПКР с папиллярным «рисунком», на основании иммуногистохимического анализа (CD 10+; AMACR +/‑; CK 7‑; CD 117–) был выставлен диагноз: сПКР. В 12 случаях морфологический диагноз звучал как: папиллярный ПКР со светлыми/онкоцитарными клетками, на основании иммуногистохимического анализа (AMACR +; CD 10 +/‑; CK 7+; CD 117‑) - папиллярный ПКР. В остальных случаях были выявлены другие подтипы рака почки. На основании этого был сделан вывод о том, что вышеописанная иммуногистохимическая панель, в том числе AMACR, могут служить маркёрами для дифференциальной диагностики различных подтипов рака почек [29].

 

Ki-67 – ядерный белок, который присутствует во всех фазах клеточного цикла, за исключением фазы покоя (G0), состояния, при котором клетки не делятся. Ki-67 рассматривается как маркёр пролиферативной активности, отражающий степень деления опухолевых клеток. В попытке изучить общие черты СКЯ и с ПКР ученые пришли к выводу, что при сПКР высокая экспрессия Ki-67 является прогностически неблагоприятным признаком, так как отражает стремительный рост опухоли [30]. Данных об использовании Ki-67 как прогностического маркёра при СКЯ в литературе немного, отмечается лишь то, что при СКЯ экспрессия Ki-67 значительно ниже, чем при серозной цистаденокарциноме [3].

Заключение

В данном литературном обзоре были представлены результаты современных исследований по поиску наиболее чувствительных и специфичных маркёров для диагностики СКЯ и сПКР (табл. 1), а также их дифференциальной диагностики. На основании анализа данных можно сделать вывод о том, что проблема дифференциальной диагностики первичной СКЯ и метастатического сПКР остаётся нерешённой среди когорты женщин. Это обусловлено не только сходной морфологией СКЯ и сПКР, общим мезодермальным происхождением, но и тем, что их иммуногистохимические профили довольно сходны. При оценке маркёров, которые чувствительны как для СКЯ, так и для сПКР появляются сложности в их дифференциальной диагностике. Так, уровень экспрессии маркёра HNF1B высокий как при СКЯ, так и при сПКР, что не позволяет рассматривать его в качестве диагностического. Напсин А является достоверным маркёром СКЯ (100% специфичность и 83% чувствительность), однако при сПКР Напсин А также положителен в 34% случаев. Роль IMP3 в диагностике СКЯ и сПКР сомнительна, однако его экспрессия при СКЯ составила около 67% и, по мнению некоторых авторов, коррелирует с неблагоприятным прогнозом. При сПКР IMP3 также экспрессируется и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Уровень экспрессии PAX-8, маркёра опухолей из производных Мюллерого протока и почечных канальцев, высокий в обоих случаях, поэтому использование PAX-8 для дифференциального диагноза первичной СКЯ и метастатического сПКР в яичники не представляется возможным. Экспрессия AMACR при СКЯ отмечена в 58% опухолей, специфичность составила 98%. В случае опухоли почки AMACR в основном экспрессируется при папиллярном раке, однако следует учитывать и осторожно интерпретировать результаты в тех редких случаях, когда сПКР может иметь папиллярную структуру. В данном случае предлагается оценивать высокую экспрессию AMACR в сочетании с другими маркёрами, например CD10, повышенная экспрессия которого может подтвердить диагноз сПКР. Практическое применение Ki-67 при диагностике СКЯ остаётся предметом исследований, однако высокий уровень экспрессии Ki-67 при сПКР может служить маркёром неблагоприятного прогноза.

Однако, можно выделить несколько иммуногистохимических маркёров, перспективных в отношении дифференциальной диагностики между первичной СКЯ и метастатическим сПКР. В частности, при СКЯ CAIX экспрессируется на низком уровне, но в случае сПКР положительная реакция на CAIX определяется в 94% случаев и может служить достоверным маркёром данной опухоли. Высокая экспрессия CD10 также характерна для сПКР, при СКЯ CD10 не определяется, либо определяется на очень низком уровне, что делает данный маркёр достоверным для дифференциального диагноза между первичной СКЯ и метастазами сПКР в яичники. Аналогично, SR-B1 определяется при сПКР на высоком уровне и на низком при СКЯ. Исходя из этого можно сделать вывод о том, что выявление комбинированной иммунопозитивности по CD10 и SR-B1 подтверждает диагноз сПКР, а выявление комбинированной иммунонегативности данных маркёров при СКЯ позволяет отдифференцировать первичную СКЯ от метастатического сПКР.

Таким образом, существующие на сегодняшний день иммуногистохимические маркеры по отдельности низкоспецифичны и не позволяют в сложной клинической ситуации верифицировать первичную СКЯ и метастатический сПКР у женщин. В данном случае необходимо опираться на расширенные панели иммуногистохимических маркёров, в частности, многообещающей является следующая панель: CAIX, CD10, SR-B1, AMACR (только в комбинации с CD10). Интерпретация результатов диагностических панелей должна производится с учётом клинико-анамнестических данных и других лабораторных и инструментальных методов исследования. Активный поиск новых универсальных диагностических и/или прогностических маркеров в диагностике, а главное в дифференциальной диагностике первичной СКЯ и метастатического сПКР у женщин продолжается и является предметом обсуждения во всём мире.

Таблица 1. Иммуногистохимические маркёры СКЯ и сПКР

ИГХ-маркёр	сПКР	СКЯ
HNF1B	+/-	+
Напсин А	+/-	+
IMP3	+\-	+/-
CD10	+	-
SR-B1	+	-
PAX-8	+	+
CAIX	+	-
AMACR	+/-	+
Ki-67	+	-

About the authors

Maria Nikolaevna Zholobova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: zholobova_m_n@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-2842-2910

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №. 1 of the I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Natalia Anatolyevna Skripnik

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: NatalieSkripnik25@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-2694-5547

Студентка 6 курса

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Yury Vasilyevich Chushkov

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: chushkov_yu_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8125-1829

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Manana Vladimirovna Berishvili

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: berishvili_m_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0834-0806

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Raisa Alekseevna Chilova

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: Сhilova_r_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6331-3109

Doctor of Medical Sciences, Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology №1, Sechenov First Moscow State Medical University

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Mikhail Borisovich Ageev

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: ageev_m_b@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Vasily Borisovich Osadchev

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: Osadchy_v_b@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9183-7030

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, 119991, Москва, ГСП-1, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

Elena Olegovna Tarasova

State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow City Department of Health "City Clinical Hospital named after V.V. Veresaev

Email: tarasova8080@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7557-9318

Obstetrician-Gynecologist, Head of the Gynecological Department at the V.V. Veresaev State Clinical Hospita

Russian Federation

References

Supplementary files