Pregnancy management in women with rheumatic diseases: modern treatment methods

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

 

Ревматические заболевания (РЗ) представляют собой обширную группу гетерогенных воспалительных и дегенеративно-метаболических заболеваний, характеризующихся системным поражением, охватывающим все структуры соединительной ткани. В патологический процесс вовлекаются суставы, хрящи, кости, околосуставные ткани, а также сосудистая система, внутренние органы, кожные покровы и слизистые оболочки.  

Системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА) являются наиболее распространенными аутоиммунными РЗ [1]. 

Распространенность СКВ в Российской Федерации — 9,0–20,6 случая на 100 тысяч человек в зависимости от региона, а заболеваемость — 0,3–1,6 случая на 100 тысяч человек среди всего населения страны. Среди заболевших СКВ преобладают женщины молодого и среднего возраста, что по отношению к пациентам мужского пола составляет 10:1. Это преимущественно больные с легкой степенью активности заболевания в дебюте. Однако со временем болезнь прогрессирует, так что число пациентов с легкой, средней и тяжелой степенями активности заболевания становится приблизительно одинаковым (около трети в каждой категории) [2]. 

Усредненный показатель заболеваемости РА в Российской Федерации за 2015–2023 гг. составляет для взрослых - 27,40±0,47 (1,49) на 100 000 взрослых; в целом – 22,50±0,37 (1,17) на 100 000 населения. Отмечается рост показателя общей заболеваемости: с 201,0 до 235,7. Рост общей заболеваемости РА связан с накоплением больных РА вследствие увеличения продолжительности их жизни. Наиболее высокая общая и первичная заболеваемость РА отмечается в Северо-Европейской части России (Р. Карелия) и Северо-Востоке Евразии (Р. Саха (Якутия), Камчатский край, Чукотский АО).  Несмотря на реализацию мероприятий по диспансеризации населения, большинство случаев РА выявляется только при обращении за медицинской помощью [3].

В последние годы наблюдается устойчивая тенденция к увеличению количества женщин с ревматическими заболеваниями, планирующих беременность. По статистике РЗ чаще встречается у женщин, причем манифестация нередко совпадает с репродуктивным периодом (18-45 лет).  В связи с этим возникает необходимость тщательного выбора антиревматической терапии с обязательным учетом всех потенциальных рисков для женщины и плода. Особое значение имеет адаптация терапевтической стратегии с целью эффективного контроля над ревматическими заболеваниями и минимизации воздействия аутоантител на развивающийся плод. Параллельно рекомендуется осуществлять комплексное динамическое наблюдение в рамках прегравидарного периода, на протяжении беременности и в послеродовом периоде [1]. 

 

КЛЮЧЕВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 

 

При консультировании перед зачатием у женщин, имеющих в анамнезе РЗ, необходимо рассматривать и учитывать: фертильность пациентки, влияние факторов риска на исход беременности, влияние беременности на активность заболевания, совместимость лекарственных препаратов с беременностью и грудным вскармливанием. В частности, у женщин с аутоиммунными заболеваниями чаще развиваются преэклампсия (ПЭ) и гипертензивные расстройства во время беременности. Кроме этого, плацентарная недостаточность может привести к задержке внутриутробного развития (ЗВУР) и рождению детей с низкой массой тела для данного гестационного возраста [4]. Это подтверждают данные исследования Меган И. Милн и соавт., в котором выявили 263 случая одноплодной беременности у 226 матерей, у 14 % женщин была преэклампсия (ПЭ),  которая чаще встречалась у женщин с СКВ, чем с другими ревматическими заболеваниями (27 % против 8 %). Женщины с преэклампсией дольше находились в больнице после родов. Младенцы, рождённые от матерей с преэклампсией, появлялись на свет в среднем на 3,3 недели раньше, чем дети, рождённые от матерей без преэклампсии. Вероятность преждевременных родов у них была в 4 раза выше, а вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии для новорождённых — в 2 раза выше [5]. 

В то же время доказано, что высокая частота возникновения врождённых пороков развития (ВПР) ассоциирована с наличием у женщины РЗ. Это подтверждают данные исследования Матьяновой Е.В. и соавт., в котором изучалось состояние здоровья 73 младенцев, рожденных 72 больными РЗ (76 случаев беременности), из которых 29 с РА (32 случая беременности) и 43 с СКВ (44 случая беременности), проспективно наблюдавшимися в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова. У 5 (16,1%) младенцев матерей с РА и у 15 (35,7%) с СКВ были выявлены различные патологии. Из врожденных аномалий («пороков развития») у родившихся детей были констатированы открытое овальное окно, открытый артериальный проток и дисплазия тазобедренных суставов, которые чаще встречались у младенцев матерей с СКВ и сопутствующим антифосфолипидным синдромом (АФС) и превышали популяционную частоту этих аномалий. У детей чаще, чем в популяции, диагностировалась врожденная пневмония, отмечались единичные случаи пупочной грыжи, гемангиомы, тромбоцитопении, геморрагической болезни новорожденного, перинатальной энцефалопатии и врожденной тугоухости. Кроме этого, данное исследование подтверждает, что у больных РА и СКВ чаще, чем в популяции, рождались младенцы с низкой массой тела (соответственно 9,7 и 21,4% против 60,9 на 1000 живорожденных детей в российской популяции) [6]. 

Также следует обратить внимание, что именно активная форма РЗ у матери во время беременности может негативно сказаться на развитии плода и исходе беременности. Активная форма заболевания опасна, поэтому важно держать болезнь под контролем с помощью препаратов, которые не наносят вреда плоду. Именно поэтому необходимо  за 6-12 месяцев до зачатия достичь ремиссию ревматического заболевания [4]. Так, по данным исследования неблагоприятные исходы беременности (НИБ) были зарегистрированы у женщин с активацией комплемента: из 770 беременных женщин с СКВ и/или антифосфолипидным синдромом, прошедших скрининг в рамках исследования PROMISSE, были включены 487 женщин, которые соответствовали критериям включения/исключения исследования: 326 (66,9 %) женщин с СКВ без антифосфолипидного синдрома, 60 (12,3 %) женщин с СКВ и антифосфолипидным синдромом и 101 (20,7 %) женщина только с антифосфолипидным синдромом. НИБ произошли в 100 случаях (20,5%): внутриутробная гибель плода - в 27 (5,5%), неонатальная смерть - в 5 (1,0%).  Это подтверждает гипотезу о том, что активация комплемента, особенно альтернативного пути, способствует аномальному развитию плаценты, что приводит к осложнениям беременности [7]. Течение беременности у женщин с РЗ требует комплексного динамического наблюдения в течение всего гестационного периода. Это необходимо для своевременного выявления и коррекции возможных проблем, а также для снижения рисков для матери и плода. Наблюдение должно начинаться на этапе прегравидарной подготовки и продолжаться в течение всей беременности, включая послеродовый период. 

Главным аспектом ведения беременности становится грамотный подбор лекарственных препаратов базисной терапии на протяжении всех триместров и в послеродовом периоде. Основной задачей является контроль активности РЗ, уменьшение влияния аутоантител на плод и профилактика осложнений беременности (ГСД, преэклампсия, аритмии, анемия). Рациональный выбор терапевтической тактики не только способствует благоприятному течению беременности, но и обеспечивает возможность грудного вскармливания [1]. 

 

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ БЕРЕМЕННЫХ

 

Выбор терапевтической стратегии должен быть строго персонализирован. В его основу должны входить рекомендации Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) по применению противоревматических препаратов,  обновленные в 2024 году.  Современные данные свидетельствуют о том, что Синтетические базисные противоревматические препараты (БПВП или DMARDs), совместимые с беременностью, включают противомалярийные препараты, Азатиоприн, Колхицин, Циклоспорин, Сульфасалазин и Такролимус. Что касается нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП или NSAIDs) и глюкокортикостероиды (ГКС), рекомендуется более строгий подход к их применению во время беременности. На основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы все Ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО или TNFi) биологические препараты для лечения заболеваний суставов (БПЛС или bDMARDs) могут применяться на протяжении всей беременности, а БПЛС, не являющиеся иФНО (non-TNFi bDMARDs), могут применяться при необходимости. Что касается грудного вскармливания, то к совместимым препаратам относятся: противомалярийные средства, Азатиоприн, Колхицин, Циклоспорин, ГКС, Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), НПВП, Сульфасалазин и Такролимус. Все БПВП считаются совместимыми с грудным вскармливанием. Что касается применения лекарственных препаратов у мужчин, то к совместимым вариантам относятся противомалярийные средства, Азатиоприн, Колхицин, Циклоспорин, Внутривенный иммуноглобулин, Лефлуномид, Метотрексат, Микофенолат, НПВП, ГКС, Силденафил, Сульфасалазин, Такролимус и БПВП.  

 

ЗАПРЕЩЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЗ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

 

Необходимо своевременно информировать пациенток о лекарственных средствах, применение которых в период беременности противопоказано при лечении ревматических заболеваний. Согласно рекомендациям EULAR Циклофосфамид, Метотрексат и Микофенолат следует отменить до зачатия из-за тератогенных свойств. Кроме этого, сообщается о препаратах, которые следует избегать из-за недостаточности данных об их использовании. К ним относятся препараты: Апремиласт, Авакопан, Ингибиторы янус-киназы (JAKI), Бозентан, Лефлунамид, Воклоспорин (Таблица 1)  [8]. 

 

Таблица 1. Разрешенные и запрещенные противоревматические препараты во время беременности. 

Table 1. Permitted and prohibited antirheumatic drugs during pregnancy. 

 

Важно своевременно отменить препараты с тератогенным и эмбриотоксическим действием, так как многие из них обладают длительным периодом полувыведения и могут накапливаться в организме. Кроме этого, необходимо учитывать, что непреднамеренный прием потенциально тератогенных препаратов до того, как пациентка узнала о беременности, не является абсолютным показанием для ее прерывания. Решение о прерывании принимают на основании результатов обследования и оценки потенциального риска для плода [9].

В статье Дж. И. Дуродола сообщается о последствиях для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, мать которых принимала Циклофосфамид. У одного 23-дневного младенца нейтропения, тромбоцитопения и низкий уровень гемоглобина, возможно, были вызваны Циклофосфамидом после 3 дней лечения матери в дозе 6 мг/кг внутривенно ежедневно (общая доза 300 мг)  [10]. 

  В Базе данных о лекарственных препаратах и грудном вскармливании (LactMed®)¹ сообщается о применение Метотрексата у родильниц: трём женщинам в послеродовый период по ошибке назначили Метотрексат в дозировке 2,5 мг в день. Они принимали Метотрексат ежедневно в течение 5, 13 и 15 дней соответственно, пока кормили грудью (продолжительность не указана). У всех женщин развилась токсическая реакция и им потребовалась госпитализация, ни у одного из их младенцев не было клинически заметных осложнений [11]. 

В статье Перес-Айтес Антонио и соавт. сообщается о случаях эмбриопатии, вызванной применением Микофенолата мофетила (ММФ). Через несколько лет после применения данного препарата в двух отчетах Национального реестра трансплантационных беременностей США (NTPR) впервые были зарегистрированы врожденные пороки развития после внутриутробного воздействия ММФ у двух беременных (реципиентов почки): у одного плода наблюдались короткие пальцы рук и ног, а также аномальный сосуд между трахеей и пищеводом, а у другого — микротия, расщелина губы и нёба [12]. 

 

¹ База данных о лекарственных препаратах и грудном вскармливании (LactMed®) [Интернет]. Бетесда (Мэриленд): Национальный институт детского здоровья и развития человека; 2006-. Метотрексат. [Обновлено 15 декабря 2025 г.]. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501341/#

 

  Таким образом, стоит грамотно корректировать лечение и своевременно отменять препараты, чтобы избежать побочных реакций как на организм матери, так и на плод, а самое главное — предотвращение тератогенного и эмбриотоксического действия. Мультидисциплинарный подход врача ревматолога и акушера-гинеколога в корректировке терапии является ключевым в решении данной задачи.

 

СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА (ГН), АССОЦИИРОВАННОГО С РЗ БЕРЕМЕННЫХ 

  Основными принципами лечения непролиферативных форм волчаночного нефрита (ВН) является применение препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему и иммуномодулирующих противомалярийных препаратов (Гидроксихлорохин). Иммуносупрессивная терапия применяется только для лечения экстраренальных проявлений. А пролиферативные формы ВН лечат с помощью системной иммуносупрессивной терапии в сочетании с высокими дозами ГКС для подавления воспаления и контроля аутоиммунных препаратов [13].

  При  системной красной волчанке в у 40-60% пациентов развивается хронический гломерулонефрит (ХГН), в патогенезе которого стоит иммунокомплексный механизм: отложение иммунных комплексов в различных структурах ткани почки, содержащих антитела к ДНК. Для дальнейшего определения прогноза заболевания требуется морфологическая верификация биоптата [14]. 

Выделяют следующие морфологические варианты ХГН: болезнь минимальных изменений (БМИ), фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), мембранозная нефропатия (МН), IgA-нефропатия (IgA-Н), мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН), экстракапиллярный гломерулонефрит (ЭКГН) и диффузный нефросклероз (ДС). Особенности патогенеза позволяют разграничить идиопатические гломерулонефриты и различные гломерулярные поражения при целом ряде экстраренальных заболеваний. На данный момент общепризнано, что БМИ, ФСГС, МН и IgA-Н встречаются как в виде идиопатических, так и в виде вторичных форм, МПГН и ЭКГН в большинстве случаев рассматриваются как поражения почек при системных, инфекционных, онкологических и генетически-детерминированных заболеваниях, а ДС и ФСГС — как исход множества различных заболеваний почечной паренхимы [15]. 

Среди доступных методов лечения Гидроксихлорохин (ГХ) играет ключевую роль благодаря своим иммуномодулирующим и антитромботическим свойствам, которые могут способствовать улучшению исходов беременности. Данный препарат был получен в 1950-е годы и крайне мало применялся при малярии, основной же областью применения была и остается системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Появляющиеся данные подтверждают роль Гидроксихлорохина в уменьшении обострений СКВ, а также в снижении риска рецидива врождённой блокады сердца при беременности с положительным результатом анализа на анти-SSA/SSB. Кроме того, у пациентов с антифосфолипидными антителами Гидроксихлорохин может использоваться в качестве дополнительной терапии для смягчения акушерских осложнений, особенно в рефрактерных случаях. Несмотря на первоначальные опасения по поводу тератогенности, крупные когортные исследования и международные рекомендации подтверждают безопасность Гидроксихлорохина в стандартных дозах (≤400 мг/день) и отсутствие устойчивой связи с врождёнными пороками развития (ВПР) [16, 17]. 

Так, Кирсанова Т.В. и соавт. в представленном клиническом наблюдении описывают применение Гидроксихлорохина 400 мг/сут (Плаквенила) как компонента патогенетической при СКВ и профилактической терапии – в плане фетальных нарушений проводящей системы сердца. В результате 4-ая беременность повторнобеременной с СКВ и вторичным АФС, манифестными признаками нефрита, отрицательными Ro/SSA- и/или La/SSB-антителами (исследованными однократно до наступления беременности) с отягощенными потерями и ранней преэклампсией (ПЭ)  завершилась успешными родами дихориальной диамниотической двойни. Авторы ссылаются на исследование Izmirly и соавт., в котором демонстрируется, что назначение Гидроксихлорохина беременным с СКВ, позитивным по Ro/SSA-антителам, снижает риск возникновения фетальных кардиальных нарушений или уменьшает их выраженность при последующих беременностях [18, 19]. Таким образом, применение Гидроксихлорохина, улучшает исходы беременностей, сочетающимися с ГН, и снижает выраженность симптомов неонатальной волчанки [20]. Стоит отметить, что противопоказаниями для беременности при СКВ являются высокая активность заболевания, нефротический синдром, симптомы волчаночного нефрита, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, функциональная недостаточность любого органа и поражение ЦНС [21]. 

При ревматоидном артрите (РА) почки также могут вовлекаться в иммуновоспалительный процесс с развитием мезангиального и мембранозного варианта гломерулонефрита, но чаще это связано не с самим заболеванием, а с применением терапии — лекарственно-индуцированный ГН. Как правило, он ассоциирован приемом препаратов, в составе которых содержится золото [14]. 

 

СКВ — НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ СРЕДИ РЗ, ВСТРЕЧАЕМЫХ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

 

На этапе планирования беременности для пациенток с СКВ ключевой целью является достижение стойкой ремиссии или состояния низкой активности заболевания до зачатия, которые должны длиться как минимум 6 месяцев. Активность СКВ в момент наступления беременности напрямую связана с повышенным риском осложнений как для матери, так и для плода, поэтому должна быть подобрана терапия, безопасная для беременности. Все препараты должны быть совместимы с гестационным периодом. А пациенткам с умеренной или высокой активностью СКВ рекомендуется отложить планирование беременности до достижения стабильного контроля над заболеванием с помощью соответствующей терапии [22].  Это подтверждают данные ретроспективного исследования 83 случаев беременности у женщин, находившихся в состоянии ремиссии заболевания на протяжении не менее чем за 6 месяцев до зачатия, имели значительно более высокие показатели живорождений (80,39% против 30,77%). Кроме этого, наблюдалось снижение заболеваемости гестационной гипертензией и преэклампсией или эклампсией (9,80% против 15,38%) по сравнению с теми, у кого наблюдалась высокая активность заболевания [23]. 

В период беременности для контроля активности СКВ используются  пероральные ГКС, Азатиоприн и Ингибиторы кальциневрина (Циклоспорин А, Такролимус). В то время как Гидроксихлорохин рекомендуется к применению у женщин с СКВ как на этапе планирования, так и на протяжении всей беременности, благодаря своей безопасности и доказанным преимуществам. При умеренной и высокой активности заболевания могут быть рассмотрены дополнительные методы лечения: высокие дозы ГКС, включая внутривенную пульс-терапию, ВВИГ,  плазмаферез (также может применяться при рефрактерном нефротическом синдроме).

Важным ограничением во время беременности является приостановление приема Циклофосфамида, его не следует назначать в первом триместре из-за риска потери плода. Его применяют только для лечения тяжелых, угрожающих жизни или рефрактерных проявлений СКВ во втором и третьем триместрах. Микофеноловую кислоту, Метотрексат и Лефлуномид следует избегать из-за их потенциального тератогенного действия. Данные о безопасности Белимумаба при беременности недостаточны. Его применение возможно лишь в исключительных случаях, когда польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Для профилактики специфических осложнений при СКВ, таких как врожденная блокада сердца у плода используют Гидроксихлорохин. Данный препарат может снизить риск врожденной блокады сердца у плода, подверженного действию материнских антител к Ro/SSA, особенно у матерей, уже имевших ребенка с данной патологией [24]. Так, в ретроспективном когортном исследовании 14 женщин принимали Гидроксихлорохин во время беременности, в то время как 48 беременных женщин не принимали данный препарат. Из матерей, принимающих препарат на протяжении всей беременности, пять приближались к 200 мг/день, в то время как девять - к 400 мг/день. У одного новорожденного в группе женщин, принимающих препарат (7,1%), развилась врожденная блокада, в то время как у 7 новорожденных в группе без препарата развилась блокада сердца (14,6%). В другом когортном  исследовании также было отмечено, что заболеваемость врожденной блокадой сердца у беременных, принимающих Гидроксихлорохин (1/18, 5,5%), была намного ниже, чем в группе, не принимающих (6/21, 28,6%). Эти исследования показали, что лечение Гидроксихлорохином, возможно, играет жизненно важную роль в снижении распространенности врожденной блокады сердца  у плода [25]. 

В то же время установлена защитная роль низких доз Аспирина против преждевременной и тяжелой преэклампсии. Женщины с СКВ из групп высокого риска (с волчаночным нефритом или положительными антифосфолипидными антителами) должны получать Аспирин, начиная не позднее 16-й недели беременности [24]. 

Факторами неблагоприятного исхода беременности являются не только активность СКВ, поражение почек, но и наличие вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Так, можно привести в пример клинический случай, в котором первая беременность у женщины  началась через два месяца после обострения СКВ. Несмотря на появление с 12-13 недель опасных неврологических симптомов (нарушения речи, памяти), в женской консультации им не придали значения. В специализированный институт ревматологии женщина обратилась лишь на 18-19 неделе. Обследование выявило высокую активность СКВ и критически высокий уровень антифосфолипидных антител (аФЛ), что указывало на развитие вторичного АФС. Однако этот диагноз сразу установлен не был. Назначенная терапия (пульс-терапия Метилпреднизолоном, Гидроксихлорохин, Курантил, Тромбо-АСС) оказалась недостаточной. При дальнейшей госпитализации  в 20 недель беременности подтверждены выраженная гиперкоагуляция и высокие титры аФЛ. Был диагностирован вероятный АФС, но время уже было упущено: УЗИ показало тяжелую задержку развития плода и плацентарную недостаточность. Несмотря на лечение, через месяц наблюдения прироста массы плода не было, и на 26 неделе констатирована его антенатальная гибель. Беременность наступила в активную фазу болезни, диагностика АФС и начало адекватной антикоагулянтной терапии были запоздалыми, что привело к тромбозам в плаценте и гибели плода. Период после родов подтвердил высокую активность СКВ и стойко высокие показатели аФЛ. Диагноз был уточнен: СКВ с overlap-синдромом и вторичный АФС (добавился критерий потери беременности). Назначена агрессивная терапия, включающая Варфарин, что позволило стабилизировать состояние. Через 6 месяцев после стабилизации состояния наступила вторая беременность. Терапия включала не только ГКС и Гидроксихлорохин, но и профилактическую дозу низкомолекулярного Гепарина (Фраксипарин), а также антиагреганты. Несмотря на незначительные осложнения (анемия, угроза прерывания беременности на ранних сроках), беременность протекала стабильно. В 36 недель в связи с острой гипоксией плода было выполнено экстренное кесарево сечение. На свет появился живой недоношенный мальчик, по шкале Апгар 8/8 баллов. Послеродовой период у матери и ребенка прошел без осложнений. 

Неправильная тактика ведения и неадекватная терапия привели к развитию первичной плацентарной недостаточности, к антенатальной гибели плода, успешный исход второй беременности стал результатом планирования зачатия в фазе ремиссии, своевременной диагностики АФС, раннего начала адекватной антикоагулянтной терапии, что предотвратило тромботические осложнения в плаценте [26].

Стоит отметить, что АФС может выявляется при СКВ более чем в 50% случаев, поэтому так важно учитывать особенности ведения беременности с данной патологией [27]. При АФС стандартом является комбинированная терапия низкими дозами Аспирина и Гепарином для снижения риска неблагоприятных исходов беременности. Хотя статистически значимые данные ретроспективного когортного исследования получены для нефракционированного Гепарина, низкомолекулярный Гепарин предпочтителен в клинической практике и показал сопоставимую эффективность. Пациенткам с положительными антифосфолипидными антителами, не соответствующими полным критериям АФС, но относящимся к группе умеренного или высокого риска, также может быть полезна комбинированная терапия. Для отдельных сложных случаев АФС (рефрактерные формы, тромбозы в анамнезе, тройной позитивный профиль антител) могут рассматриваться дополнительные схемы: Преднизолон в первом триместре, ВВИГ или плазмаферез.

Как и в общей популяции, пациенткам с СКВ и/или АФС показан прием  Кальция, Витамина D и Фолиевой кислоты. Особое внимание уровню Витамина D следует уделять в первом триместре женщинам, получающим ГКС и/или Гепарин, ввиду негативного влияния этих препаратов на костную ткань [24].

Нестероидные противовоспалительные препараты эффективно купируют суставные проявления СКВ, такие как артралгии и артрит. Однако их применение в период беременности требует особой осторожности и строгого соблюдения временных рамок из-за рисков для плода. В период до 20-й недели применение возможно с осторожностью. Прием НПВП может привести к редким, но серьезным поражениям почек у плода, потенциально вызывая маловодие (олигогидрамнион). После 20-й недели беременности рекомендуется полное прекращение приема всех НПВП (кроме аспирина в низких дозах) для исключения риска повреждения почек плода. После 30-й недели беременности: прием НПВП противопоказан из-за высокого риска преждевременного закрытия артериального (Боталлова) протока у плода. При этом низкие дозы Аспирина не попадают под эти ограничения. Их прием с целью профилактики тромбозов или преэклампсии может быть продолжен на протяжении всей беременности по показаниям. Применение большинства НПВП в период лактации считается совместимым [22].

 

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ И БЕРЕМЕННОСТЬ: КОНТРОЛЬ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Для женщин с РЗ тщательное и максимально безопасное планирование беременности имеет критическое значение, поскольку позволяет снизить риски обострения болезни матери и развития сопутствующих патологий плода [28].

Ингибиторы ФНО — это группа биологических препаратов, которые связывают и нейтрализуют воспалительный цитокин ФНО, играющий ключевую роль в развитии многих аутоиммунных заболеваний. Согласно исследованиям, применение группы биологических препаратов иФНО, таких как Этанерцепт, Инфликсимаб, Адалимумаб, Цертолизумаб пегол и Голимумаб, практически не сопровождается повышением риска неблагоприятных исходов беременности у новорожденных, включая пороки развития. Терапия этими препаратами считается относительно безопасной для женщин, планирующих беременность, и обычно продолжается до конца второго триместра. При этом степень трансплацентарного проникновения у данных препаратов различна: Цертолизумаб пегол практически не проходит через плаценту, что позволяет использовать его на протяжении всей беременности при наличии клинических показаний. Однако Этанерцепт и Адалимумаб могут проникать через плаценту, что потенциально может оказывать влияние на иммунную систему плода при применении матерью в третьем триместре [29]. 

Немаловажную роль в контроле активности РА играет применение иФНО: при анализе 75 проспективно наблюдаемых беременностей у пациенток с РА выявлено, что у женщин, получавших терапию иФНО до зачатия, его отмена на ранних сроках беременности ассоциировалась с повышенным риском обострения заболевания в период гестации [30]. 

При высокой активности заболевания ревматолог может рассмотреть возможность продолжения терапии иФНО-α во время беременности. В таких случаях рекомендуется отмена препарата к 30-й неделе гестации с целью минимизации риска иммуносупрессии, а также инфекционных осложнений у плода и новорожденного. [30] 

Имеющиеся данные позволяют рассматривать иФНО-α как препараты с относительно низким риском применения во время беременности. Однако решение о продолжении терапии, особенно во второй половине гестации, должно приниматься индивидуально на основании соотношения потенциального риска для плода и контроля активности ревматического заболевания у матери. Для снижения концентрации препарата или его отсутствия в пуповинной крови новорожденного иФНО-α рекомендуется отменять при подтверждении беременности, либо при наличии строгих показаний, во втором триместре гестации [30].

Следует учитывать, что применение иФНО-α в период беременности может приводить к изменениям показателей нормального иммунного ответа у новорожденного. Живые вакцины противопоказаны детям, рожденным от матерей, получавших иФНО-α или Ритуксимаб во второй половине беременности; их проведение откладывают не менее чем на 6 месяцев (Таблица 2) [31]. 

В послеродовом периоде у женщин с РА нередко возникают эпизоды обострения, требующие продолжения терапии. Выбор поддерживающего лечения должен учитывать влияние конкретных групп препаратов на здоровье кормящей матери. Необходимо оценивать возможность передачи малых доз препаратов с грудным молоком и их потенциальное воздействие на ребёнка. Наиболее безопасными средствами для применения у кормящих матерей являются ГКС, НПВП и Парацетамол. При необходимости иммуносупрессивной терапии чаще используются аминохинолиновые препараты и Сульфасалазин [29]. 

Для контроля активности РА также важно отслеживать уровень ревматоидного фактора (РФ) и антител к цитруллинированным белкам (ACPA).  Так, в рамках нидерландского исследования Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis было установлено, что снижение активности РА в период беременности не коррелировало с изменениями показателей РФ и ACPA. В то же время у пациенток с серонегативным статусом по данным параметрам риск обострения заболевания во время беременности был достоверно ниже по сравнению с женщинами, у которых выявлялось наличие указанных аутоантител.

В другом проспективном когортном исследовании было показано, что у пациенток с высокой активностью заболевания до наступления беременности и в течение гестационного периода уровни ACPA были статистически значимо выше, чем у женщин с низкой активностью ревматоидного артрита во время беременности [30].

 

Таблица 2. Возможность применения отдельных генно-инженерных биологических препаратов на репродуктивных этапах. 

Table 2. The possibility of using individual genetically engineered biological drugs at the reproductive stages.

 

 

Рассматривая стратегию применения глюкокортикоидной и противовоспалительной терапии, Европейская антиревматическая лига (EULAR) рекомендует критически оценивать целесообразность применения ГКС во время беременности в случае необходимости контроля активности заболевания. Данное утверждение основывается на анализе 24 исследований, включая 17 описаний клинических случаев и серий наблюдений. В скорректированных статистических анализах не было выявлено увеличения риска врожденных пороков развития. Вместе с тем частота низкой массы тела при рождении и преждевременных родов была относительно высокой и составляла 22,2 % и 17,9 %. Также была подтверждена ассоциация между пероральным применением ГКС и риском преждевременных родов, выраженная в виде объединенного скорректированного отношения шансов. При анализе, стратифицированном по дозировке, установлено, что связь с преждевременными родами была наиболее выражена при применении более высоких доз ГКС (суточная доза >5,0–10,0 мг или кумулятивная доза >300,0 мг в течение первых 20 недель беременности) (Таблица 3) [31]. В то же время при использовании низких доз такой зависимости не выявлялось, причём наименьший риск отмечался при суточных дозах менее 5,0 мг.

 

Таблица 3. Подходы к терапии ревматоидного артрита у беременных в зависимости от активности заболевания. 

Table 3. Approaches to the treatment of rheumatoid arthritis in pregnant women, depending on the activity of the disease.

Согласно проведенному систематическому обзору литературы EULAR (SLR), НПВП считались допустимыми к применению у 17 992 беременных женщин в первом и втором триместрах беременности. В отношении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) было рекомендовано воздерживаться от их использования в период беременности ввиду ограничения доказательной базы (215 случаев беременности из трех исследований). В последующих исследованиях были проанализированы данные 145 889 беременных женщин, принимавших неселективные НПВП, при этом большинство включенных исследований (58 %) характеризовались высоким методологическим качеством. При этом не выявлены увеличения риска врожденных пороков развития или самопроизвольные прерывания беременности. 

Влияние НПВП на фертильность описывается в пяти проспективных когортных исследованиях (три — у пациенток с ревматическими мышечно-скелетными заболеваниями, два — при болевом синдроме и одно — при сочетании ревматических заболеваний и боли; качество исследований: 60% — высокое, 40% — низкое) оценивались различные репродуктивные исходы. Анализ включал частоту лютеинизированного синдрома неразорвавшегося фолликула, показатели субфертильности (отсутствие продолжающейся беременности либо время до наступления беременности более 12 месяцев), скорректированные коэффициенты фертильности, а также маркеры овариального резерва (число антральных фолликулов, объем яичников и уровни циркулирующих гормонов). Было показано, что лютеинизированный синдром неразорвавшегося фолликула чаще выявлялся у женщин, принимавших НПВП. Кроме того, у пациенток с РА установлена независимая ассоциация между применением НПВП и риском субфертильности (скорректированный коэффициент наступления беременности — 0,66; 95% ДИ: 0,46–0,94). В одном из исследований отмечено снижение скорректированного коэффициента оплодотворяемости при применении Напроксена с выявлением зависимости «доза–эффект».

Таким образом, совокупность полученных данных указывает на потенциально неблагоприятное влияние НПВП, в особенности Напроксена, Ибупрофена и Эторикоксиба, на фертильность, за счет нарушения овуляторной функции, а не снижения овариального резерва [32]. 

КОНТРАЦЕПЦИЯ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Затронем немаловажную тему  — контрацепцию. Контрацепция играет ключевую роль в медицинской поддержке женщин с ревматическими заболеваниями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата (RMDs). Она обеспечивает возможность планирования зачатия в оптимальные сроки. Для женщин с RMDs такое планирование особенно важно, так как позволяет контролировать активность заболевания и улучшать репродуктивные исходы. 

Контрацепция также снижает риск непреднамеренного воздействия на плод препаратов, которые широко применяются в терапии ревматических заболеваний. Руководство Американского колледжа ревматологов (2020) по охране репродуктивного здоровья при ревматических заболеваниях и RMDs подчеркивает необходимость консультирования женщин репродуктивного возраста по вопросам контрацепции. В частности, ревматологам рекомендуется регулярно оценивать намерение пациентки забеременеть и учитывать потенциальную потребность в контрацепции при назначении противоревматических препаратов.

В национальном реестре женщин с СКВ или РА только у 9,1% женщин в медицинских картах содержалась информация о контрацепции. В другом исследовании почти половина женщин с СКВ, находящихся в зоне риска нежелательной беременности, сообщила о незащищенных половых актах в течение предыдущих трех месяцев (Таблица 4) [33].

 

Таблица 4. Использование методов контрацепции при ревматических  заболеваниях. 

Table 4. The use of contraceptive methods in rheumatic diseases.

Таким образом, контрацепция при РЗ важна и имеет эффективность при индивидуальном подборе.

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

         Успешное ведение беременности у пациенток с РЗ возможно при условии тщательного прегравидарного планирования, достижения стабильной ремиссии до наступления беременности, применения персонализированной и безопасной терапии, а также строгого мультидисциплинарного динамического наблюдения на всех этапах гестации и в послеродовом периоде.  

About the authors

Valeria Andreevna Khudyakova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: lerrra3105@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4239-240X
SPIN-code: 4948-1446

Student

Russian Federation

Anastasia Andreevna Kosheleva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: stasya070302@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1152-6440

Студент

Russian Federation

Milana Mushvig Babaeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: milya_23@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-7782-3704

Student

Russian Federation

Elena Alekseevna Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: sosnova_e_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

^{MD, Doctor. Sci. (Medicine), professor}

Russian Federation, 119991, Russia, Trubetskaya str., 8, build. 2

Mikhail Borisovich Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: ageev_m_b@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X
SPIN-code: 3122-7420

^{MD, Cand. Sci (Medicine),}

^Assistant

Russian Federation, 119991, Russia, Trubetskaya str., 8, build. 2

Evgeniya Alexandrovna Svidinskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: svidinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2368-1932
SPIN-code: 3002-6388

^{MD, Cand.Sci. (Medicine), assistant;}

119991, Russia, Trubetskaya str., 8, build. 2

References

Supplementary files