EFFECTS OF THE GLP-1 RECEPTOR AGONIST SEMAGLUTIDE ON THE REPRODUCTIVE HEALTH OF WOMEN WITH OBESITY:A SYSTEMATIC REVIEW OF CLINICAL DATA.

Full Text

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых (от 18 лет и старше) имели избыточную массу тела. Из них более 650 млн страдали ожирением. По данным глобального исследования, опубликованного в журнале The Lancet, в 2022 году каждый восьмой человек в мире страдал от ожирения. Распространенность ожирения среди мужчин составляла 11%, среди женщин — 15% [1]. В странах Европы среднее распространения ожирения составляет 10-30%. Лидерами являются: 

1. Россия - 30,3%
2. Украина - 24,8%
3. Испания - 23,8%   

По прогнозам, к 2030 г. 60% населения мира могут иметь избыточную массу тела или ожирение, если тенденции заболеваемости ожирением сохранится [2].

Избыточная масса тела и ожирение являются хроническими заболеваниями, при которых избыточное накопление жировой ткани вызывает ее дисфункцию и аномальное распределение жира, приводя к неблагоприятным метаболическим, биохимическим и психоэмоциональным последствиям, что оказывает негативное влияние на репродуктивную систему. Это происходит вследствие многих механизмов, таких как: дисфункция гипоталамо-гипофизарной оси, ухудшение качества ооцитов, нарушение структуры и функций эндометрия, в частности приводящие к патологиями имплантации, повышение риска выкидышей, осложнений беременности и др. Кроме того, избыточная масса тела повышает вероятность развития рака эндометрия и яичников [3], [4].

Современные данные о биологии жировых клеток подтверждают, что жировая ткань является эндокринным органом, активно синтезирующим адипоцитокины. Эти вещества выступают в роли возможных медиаторов метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции, оказывая в том числе и прямое эмбриотоксическое действие, способствуя ранним потерям беременности [5].

Изменение образа жизни остаются первичной стратегией снижения массы тела. Однако у части пациентов клинически выраженная резистентность к диете и физической активности требует применения фармакологических средств и даже бариатрической хирургии [6]. Появляется все большее количество препаратов, способствующих значительной потери веса, которые, в том числе, еще на этапе прегравидарной подготовки улучшают фертильность и способствуют повышению вероятности наступления беременности [7].

Современный арсенал препаратов для снижения веса включает шесть одобренных средств с разнообразными механизмами действия. К агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) относятся лираглутид и семаглутид — высокоэффективные препараты, стимулирующие инсулиновую секрецию и подавляющие аппетит. Кроме них, существует двойной агонист ГПП-1 и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) — тирзепатид, обеспечивающий усиленный метаболический эффект за счет стимуляции двух гормональных путей. Среди таблетированных средств выделяются Contrave (налтрексон/бупропион), уменьшающий аппетит через нейротрансмиттерные механизмы; Qsymia (фентермин/топирамат), сочетающий стимуляцию ЦНС и подавление аппетита; и Ксеникал (орлистат), ингибирующий желудочные липазы и уменьшающий всасывание жиров. Такой разнообразный спектр позволяет эффективно подбирать терапию исходя из клинической ситуации пациента [4].

Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO) представила новый алгоритм терапии, где семаглутид и тирзепатид заняли позицию препаратов первой линии. Эти лекарства признаны наиболее эффективными для большинства пациентов, способствуя значительному снижению веса и улучшению состояния при таких осложнениях, как остеоартрит коленного сустава и сердечно-сосудистые заболевания (для семаглутида), а также обструктивное апноэ сна и стеатогепатит (для тирзепатида). Для пациентов с диабетом и предиабетом оба препарата рекомендованы как первоочередные. Другие медикаменты теперь рассматриваются как средства второй линии. EASO также акцентирует внимание на комплексном подходе к лечению ожирения, включающем улучшение психоэмоционального состояния и физической активности [8].

АР ГПП-1 уже успели показать эффективные и устойчивые результаты в лечении ожирения у пациентов с сахарным диабетом и без него, но несмотря на это механизм действия препаратов остается известен не до конца. 

Фармакология семаглутида

Семаглутид — это синтетический аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), обладающий 94% гомологичности к естественному человеческому гормону. Он действует как агонист рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), которые локализованы в поджелудочной железе, центральной нервной системе, а также в специфических участках сердца, сосудов, иммунной системы и почек.

Основной механизм действия семаглутида основан на глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавлении секреции глюкагона, что приводит к эффективному контролю уровня сахара в крови без риска гипогликемии. При повышенном содержании глюкозы стимулируется выделение инсулина и одновременно подавляется выработка глюкагона, способствуя поддержанию гликемического гомеостаза. Также семаглутид замедляет опорожнение желудка в ранний постпрандиальный период, что способствует снижению постпрандиальной гликемии [9].

Семаглутид оказывает влияние главным образом через центральные механизмы: он активирует рецепторы в гипоталамусе и других отделах мозга, усиливая чувство насыщения и снижая аппетит. Кроме того, препарат снижает мотивацию к приему пищи и уменьшает вкусовую привлекательность продуктов. В результате снижается общее потребление энергии, что приводит к значительной и устойчивой потере веса [7],  [2]. 

Длительный период полувыведения семаглутида, составляющий 160 часов [10], обеспечивается его способностью связываться с альбумином, что снижает его клиренс и защищает от метаболического распада ферментом дипептидилпептидазой-4.  Это позволяет вводить лекарство подкожно всего один раз в неделю, что облегчает пациентам соблюдение терапевтических режимов [11].

Кроме гликемического контроля и снижения массы тела, семаглутид положительно влияет на сердечно-сосудистую систему, снижая риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа [2], [12].

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ

Стандартная доза для приема составляет до 2,4 мг один раз в неделю, и он назначается для долгосрочного применения. Эффективность терапии во многом зависит от ее непрерывности. В рандомизированном 68-недельном исследовании было показано, что продолжение лечения семаглутидом, в отличие от перехода на плацебо, приводило к дальнейшему снижению веса в течение последующих 48 недель [7].

Семаглутид демонстрирует более выраженный эффект в отношении снижения массы тела по сравнению с большинством препаратов, способствующих снижению веса, в том числе лираглутидом, препаратом со схожим механизмом действия. Так, результаты 68-недельного клинического исследования, проведенного в США, показали, что среднее снижение веса на фоне приема семаглутида составило -15,8%, тогда как при применении лираглутида этот показатель достиг -6,4% (при приеме плацебо снижение составило -1,9%). Частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была сопоставимой в обеих группах: 82,7-84,1% участников, принимавших семаглутид и лираглутид соответственно, сообщили о подобных эффектах[1].

Масштабное  исследование SELECT с участием 17 604 пациентов подтверждает безопасность использования семаглутида 2,4 мг один раз в неделю в качестве средства снижения сердечно-сосудистых событий у людей с избыточным весом или ожирением без диабета, но с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием. Семаглутид в дозе 2,4 мг безопасно и эффективно вызывал клинически значимую потерю веса во всех подгруппах в зависимости от возраста, пола, расы, гликемии, функции почек и антропометрических категорий. Кроме того, во время исследования потеря веса сохранялась в течение 4 лет. Что интересно,  нежелательные явления, которые привели к прекращению использования препарата  произошли у 1461 пациента (16,6%) в группе семаглутида и 718 пациентов (8,2%) в группе плацебо (P < 0,0011) [13].

 

СПЯ

Несмотря на широкое использование программ изменения образа жизни, многие пациенты с синдромом поликистозных яичников страдают ожирением, а распространенность ожирения при СПЯ остается высокой. При этом более чем в 75% случаев СПЯ отмечается избыточная масса тела или ожирение [7, 8].

Согласно клиническим рекомендациям РОАГ Ожирение при СПЯ – это дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний; фактор риска рака эндометрия (который встречается в 2-6 раза чаще в сравнении с женщинами без СПЯ); усугубляющий фактор риска депрессивных и тревожных состояний; фактор, влияющий на процент рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности [37]. В связи с чем рекомендовано всем пациенткам с подозрением на СПЯ проводить измерение окружности талии для диагностики абдоминального (висцерального) ожирения. 

Показателем абдоминального (висцерального или мужского) типа ожирения (с которым и связаны более высокие риски нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний) у женщин является окружность талии > 80 см. В Японии используют значения 85 см для мужчин и 90 см для женщин. Женщины с СПЯ чаще имеют абдоминальное ожирение, которое ассоциировано с метаболическими заболеваниями. Абдоминальное ожирение напрямую связано с инсулинорезистентностью (ИР). 

Наиболее распространенным в настоящее время методом лечения морбидного ожирения является бариатрическая хирургия. Основными ее преимуществами являются быстрое снижение веса, улучшение метаболических показателей и качества жизни пациентов с морбидным ожирением. Согласно клиническим рекомендациям Международного Эндокринологического общества, бариатрическая хирургия является методом выбора для лечения морбидного осложненного ожирения у подростков [38].

В то же время снижения массы тела при синдроме поликистозных яичников можно эффективно достигать с помощью агонистов рецепторов  ГПП-1 , таких как семаглутид. Это средство демонстрирует положительное воздействие на гормональный баланс, способствуя нормализации уровней андрогенов и восстанавливая менструальную функцию. Кроме того, семаглутид способствует значительному снижению массы тела и улучшению липидного профиля, что важно для коррекции метаболических нарушений, характерных для СПЯ. Семаглутид в модели СПКЯ у мышей улучшает глюкозотолерантность, подавляет окислительный стресс и аутфагию, усиливая антиоксидантную защиту [35].

Клиническое исследование с участием 25 женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников и ожирением продемонстрировало положительные результаты применения семаглутида даже при относительно коротком курсе лечения (16 недель). Отмечена устойчивая потеря веса: средний вес пациенток снизился со 101 кг до 92 кг к 16-й неделе наблюдения, с незначительными изменениями к двухлетнему периоду. Важно отметить, что через два года после отмены семаглутида уровни общего холестерина, ЛПНП и глюкозы вернулись к исходным значениям. Наблюдалось также значительное снижение уровня свободного тестостерона во время терапии семаглутидом (в среднем с 6,16 до 4,12 нмоль/л), которое осталось существенным и после прекращения приема препарата [6].

В исследовании с участием 27 женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), у которых не было эффекта от изменения образа жизни, применяли семаглутид 0,5 мг подкожно раз в неделю. Через три месяца средняя потеря веса составила 7,6 кг, а индекс массы тела (ИМТ) снизился на 3,1. Около 80% пациенток достигли снижения веса на 5% и более, тогда как 22% считались малочувствительными к терапии, имея при этом более выраженное ожирение. Независимо от результата снижения массы тела отмечалось улучшение резистентности к инсулину и нормализация уровня глюкозы в крови натощак у 80% женщин. Те, кто продолжил лечение в течение шести месяцев, достигли средней потери веса 11,5 кг и снижения ИМТ с 34,4 до 29,4. Кроме того, примерно у 80% пациенток восстановился регулярный менструальный цикл [15].

В исследовании 100 женщин с избыточным весом и СПКЯ, разделённых на группы: метформин (1000 мг 2 раза в день) и комбинированная терапия (метформин 1000 мг 2 раза в день + семаглутид 1 мг раз в неделю) в течение 16 недель, группа комбинированной терапии показала значительное снижение веса (6,09 кг vs 2,25 кг), ИМТ, соотношения талии к бедрам, улучшение уровня тестостерона, индекса висцерального ожирения и СРБ. Также в группе смешанной терапии выше частота восстановления менструального цикла и естественной беременности через 16–40 недель (35% против 15%) по сравнению с метформином [16].

В литературе появляется все больше доказательств того, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (РА ГПП1)  демонстрируют многочисленные метаболические преимущества при терапии  СПКЯ, включая высокое влияние на скорость ремиссии преддиабета, значительное снижение атеротромботических маркеров и улучшение липидного профиля. 

 

Интересный факт, что  менее 50% врачей обсуждали продолжительность лечения со своими пациентами, а 52% пациентов прекратили терапию в первые 3 месяца. Среди основных причин прекращения приема препарата были цена препарата и страх перед долгосрочными побочными эффектами [6]. 

Лираглутид продемонстрировал способность улучшать фертильность, особенно у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ). В одном из клинических исследований, охватившем 72 пациентки с СПЯ, получавших 1,8 мг лираглутида подкожно ежедневно, были зафиксированы положительные изменения: повышение регулярности менструального цикла, индукция овуляции и снижение уровня андрогенов.  Учитывая схожий механизм действия, можно предположить, что семаглутид также может оказывать подобный благоприятный эффект на репродуктивную функцию у женщин с СПКЯ. Однако для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие целенаправленные клинические исследования [3]. 

 

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ 

Беременность у женщин с ожирением сопровождается значительным повышением риска развития различных осложнений, включая гестационный диабет, преэклампсию, острое повреждение печени, преждевременные роды и мертворождение [17].

В то же время важно отметить, что снижение веса не рекомендуется во время беременности из-за высокого риска рождения маловесных детей; коррекция веса на этапе подготовки к беременности и после родов считаются более безопасными методами снижения риска неблагоприятных исходов беременности [3]. 

Использование семаглутида в периоды беременности и лактации крайне ограничено из-за отсутствия достаточных данных о его безопасности, однако его применение до планируемой беременности может быть достаточно эффективным средством в борьбе с ожирением и ассоциированными с ним осложнениями.  

В одном из исследований, проведенном в США, были проанализированы данные 4 606 975 беременных женщин, из которых 8 060 пациенток принимали семаглутид. У беременных пациенток с диабетом 2 типа воздействие семаглутида было связано со снижением риска преждевременных родов, но повышенным риском преэклампсии, синдрома HELLP и эклампсии [18].

В описанном клиническом случае женщина с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и избыточной массой тела (похудела на 27 кг с помощью семаглутида, ИМТ перед зачатием 29 кг/м²) принимала препарат в первые 3–4 недели беременности. После прекращения приема она существенно набрала вес (+35 кг). Родилась девочка с массой тела при рождении 5,230 кг, у которой в послеродовом периоде была диагностирована гипогликемия, при этом в остальном новорожденная была здорова. Авторы связывают макросомию плода и резкий набор веса матери в послеродовом периоде с отменой семаглутида, отмечая возможное влияние препарата на эти явления [19]. 

По результатам проведенных клинических исследований на животных отмечены следующие побочные эффекты: низкий рост новорожденных, пороки развития скелета, а также нарушениями в развитии вегетативной нервной системы (у крыс), преждевременные роды и меньшие размеры новорожденных (у яванских макак) [3]. Учитывая потенциальный вред семаглутида для потомства его применение не рекомендуется во время беременности и кормления у людей, препарат отменяют минимум за 2 месяца до планируемой беременности [20].

Вызывает обеспокоенность потенциальное влияние семаглутида при его приеме в период грудного вскармливания. Тем не менее, результаты одного из проведенных исследований, включившего 8 кормящих женщин, не обнаружили семаглутид в грудном молоке, что позволяет предположить, что опасения относительно приема препарата в период лактации могут быть преувеличены. В ходе исследования лишь одна мать сообщила о нарушениях стула и снижении аппетита у ребенка, при этом других нежелательных явлений не зафиксировано.

Наличие эндогенного ГПП-1 в грудном молоке, по мнению некоторых авторов, играющего роль в насыщении младенца, вызывает вопросы о потенциальном присутствии и транспорте его аналогов, включая семаглутид. Однако, в отличие от эндогенного гормона, семаглутид не был обнаружен в грудном молоке. Этот факт ставит под сомнение гипотезу активного транспорта ГПП-1 в молочные железы и предполагает его возможное эндогенное образование непосредственно в эпителии молочной железы, а не поступление из системного кровотока. Несмотря на это, потенциальный риск попадания фармацевтических аналогов ГПП-1 в грудное молоко по-прежнему требует дальнейшего изучения. А пока применение таких препаратов, как семаглутид, не рекомендовано для избежания возможных рисков для ребенка [21].

Рецепторные агонисты GLP-1 (в том числе семаглутид) могут применяться для лечения синдрома поликистозных яичников (СПЯ) с целью снижения массы тела, коррекции инсулинорезистентности и уменьшения уровня андрогенов. Эти препараты помогают обратить морфологические изменения в яичниках, нормализовать менструальный цикл и повысить вероятность беременности. В одном из пилотных исследований лечение низкими дозами агонистов GLP-1 (лираглутидом) в сочетании с метформином до экстракорпорального оплодотворения оказалось более эффективным, чем только метформин [20]. 

Исследования репродуктивной функции животных показывают, что воздействие семаглутида во время беременности может представлять риск для плода. Препарат вводили крысам, кроликам и яванским макак во время органогенеза в дозах, равных или ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD). В этих исследованиях наблюдалась эмбриофетальная смертность, структурные аномалии и изменения роста. На данный момент единственный способ по-настоящему не представлять риска - это ограничить использование только периодом до зачатия [3]. 

В проспективном исследовании 168 беременных женщин, принимавших агонисты рецепторов ГПП-1 в первом триместре, не выявили повышенного риска врожденных дефектов по сравнению с женщинами с диабетом и с избыточным весом. Частота серьезных врожденных дефектов была сопоставима (2,6% vs 2,3%), а преждевременные роды встречались реже в группе АР ГПП-1 (8%) по сравнению с группами диабета (15,1%) и ожирения (14,5%). В группе АР ГПП-1 чаще фиксировались плановые прерывания по личным причинам. Эти данные свидетельствуют о низком риске серьезных аномалий при использовании АР ГПП-1 в первом триместре [22].

В первоначальных клинических испытаниях семаглутида (SUSTAIN 1–6 и STEP 1–5, 8) зафиксировано 46 беременностей с кратковременным воздействием препарата до подтверждения беременности. Сообщалась лишь одна врожденная аномалия наружного уха. Все женщины, принимавшие семаглутид, родили здоровых детей без случаев потери беременности или подтвержденной тератогенности, что свидетельствует о низком риске по результатам этих испытаний [4].

Небольшое исследование, проведенное в больнице Mater Mothers Public Hospital в Брисбене, Австралия, включало 13 женщин, принимавших семаглутид в первом триместре беременности. В целом, результаты не выявили значимых рисков ни для матерей, ни для их новорожденных. Лишь у одного младенца был диагностирован порок сердца, что, по мнению авторов, было связано с крайне плохим гликемическим контролем, а также ожирением и гипертонией у матери. Тем не менее, авторы подчеркивают необходимость проведения более масштабных исследований для подтверждения полученных данных [23]. 

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. [9]

Семаглутид рассматривается как обладающий потенциальной протективной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, выходящей за рамки его применения в лечении сахарного диабета и ожирения. Предполагается, что препарат может снижать риск рака молочной железы, замедляя инициацию, рост и прогрессирование опухоли, при этом не проявляя доказанного цитотоксического действия. Учитывая, что ожирение является установленным фактором риска развития ряда онкологических заболеваний, терапия ожирения семаглутидом потенциально может играть важную роль в их профилактике [24].

Насколько известно, проведенные исследования не выявляют половых различий (половой предвзятости) в эффективности и безопасности приема  семаглутида [25].

 

МЕНОПАУЗА

В период менопаузы у женщин происходят значительные гормональные изменения, связанные с истощением овариального резерва и перестройкой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Это приводит к снижению продукции эстрогенов, прогестерона и ингибина В, что оказывает системное воздействие на обмен веществ и психоэмоциональное состояние. Уменьшение уровня эстрогенов вызывает нарушение липидного обмена, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и негативно сказывается на функции нервной системы. Менопауза также ассоциируется с повышенной вероятностью депрессии, сексуальными расстройствами и увеличением массы тела, что усугубляет клиническую картину и снижает качество жизни. Гормональные изменения в этом периоде включают также повышение уровней гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), что отражает снижение функциональной активности яичников. Комплексное понимание этих процессов важно для разработки эффективных стратегий заместительной терапии и коррекции состояния женщин в менопаузе [26], [27].

По данным последних исследований, прием семаглутида женщинами с избыточной массой тела и ожирением в период постменопаузы значительно положительно влияет на вес, а также снижает риски развития патологий, связанных с изменениями метаболизма в этот период. Известно, что у этой группы повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся одной из основных причин смертности. Поэтому профилактика и лечение подобных состояний остаются ключевой задачей терапии.

 Кроме того, недавнее исследование семаглутида и сердечно-сосудистых исходов при ожирении без диабета (SELECT) показало, что семаглутид снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 20%, становясь единственным препаратом против ожирения, который, как было показано, улучшает сердечно-сосудистые исходы у взрослых с избыточным весом и ожирением [13].

 

Ретроспективный обзор медицинских карт клиники Мэйо за 2021–2023 годы оценил эффективность семаглутида у 1023 пациентов, из которых 304 получили лечение, включая 106 женщин в постменопаузе с ожирением (в основном вторая степень ожирения). Большинство пациентов (70%) не начали или прекратили лечение из-за дефицита препарата в этот период. Результаты показали значительное снижение массы тела во всех группах, при этом женщины, получавшие сочетанную терапию — гормонозаместительную терапию (ГЗТ) и семаглутид — достигли на 30% большего снижения веса и улучшения липидного профиля по сравнению с группой, принимавшей только семаглутид. В обеих группах наблюдалось снижение сердечно-сосудистого риска и улучшение маркеров, таких как липидный профиль, уровень глюкозы натощак и артериальное давление. Эти данные подчеркивают потенциал комбинированной терапии для улучшения метаболического и сердечно-сосудистого здоровья у женщин в постменопаузе [28].

Данные о влиянии семаглутида на организм женщин в постменопаузе пока ограничены. Тем не менее предполагается, что препарат оказывает благоприятное воздействие, особенно у пациенток с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [36]. В этот период женщины часто набирают вес и страдают нарушениями липидного обмена, что без соответствующей профилактики и лечения ведет к дисфункции многих органов. Снижение массы тела остается одним из ключевых способов профилактики, и семаглутид является эффективным средством для достижения этой цели.

В данном клиническом случае описывается влияние семаглутида на женщину 55 лет в постменопаузе, страдающую ожирением (ИМТ 40 кг/м2, 100 кг, 158 см), сахарным диабетов 2 типа, гипертонической болезнью с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Был назначен семаглутид. После повторного обследования через 24 недели отмечено снижение веса до ИМТ 34 кг/м2, улучшение показателей липидного профиля (ХС, ЛПНП, ТС, мочевой кислоты), по данным ЭхоКГ - улучшение релаксационных свойств миокарда, а также, снижение давление наполнения ЛЖ. Из побочных эффектов пациентка выделила легкую тошноту [29].

 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Большинство рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют, что частота побочных эффектов при применении семаглутида превышает таковую при использовании лираглутида. Рост популярности семаглутида и его широкое применение в мире, прежде всего в целях коррекции избыточного веса, способствовали увеличению количества сообщений о серьезных нежелательных явлениях. 

Побочные эффекты преимущественно связаны с желудочно-кишечным трактом и являются наиболее частыми. Это обусловлено тем, что рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) широко экспрессируются в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Они регулируют моторику желудка и кишечника, стимулируют продукцию слизи, а также влияют на секрецию и функциональное действие ряда гормонов, что объясняет преобладание гастроинтестинальных симптомов при терапии агонистами ГПП-1 [31].

К частым побочным проявлениям относятся тошнота, рвота, диарея, запоры и абдоминальные боли. Несмотря на их высокую распространенность, эти симптомы обычно легкие или умеренной степени. Кроме того, для семаглутида было отмечено некоторое число сообщений о более редких, но серьезных осложнениях, таких как панкреатит и нарушения желчеоттока.

В одном из исследований с участием 408 пациенток с ИМТ 27 кг/м² и более отметили у себя (до 50% всех нежелательных явлений): тошноту и  рвоту [36,6%]), диарею [8,6%]) и утомляемость (11 пациентов [6,3%]). Снижение дозы препарата потребовалось 10% пациенток, но всего 2% отменили прием препарата из-за выраженных нежелательных явлений [30].

В другом наблюдательном исследовании  33% пациенток, получавших   семаглутид в дозе 0,5 мг один раз в неделю в течение шести месяцев сообщили об утренней тошноте, а два пациента жаловались на спорадическую рвоту. Ни одна из  пациенток не отказалась от терапии из-за побочных эффектов [15].

Многие исследования опровергают предположение о том, что семаглутид негативно влияет на функция поджелудочной железы. Так, по результатам проведенного метаанализа, включившего 34721 человека, связи между применением семаглутида в контексте проявления острого панкреатита по сравнении с плацебо обнаружено не было [31].

Вызывает обеспокоенность потенциальный риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы, ассоциированный с применением семаглутида. По этой причине препарат противопоказан пациентам с медуллярным раком щитовидной железы и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Также к относительным противопоказаниям относится наличие острого панкреатита в анамнезе. Важно отметить, что данные о риске С-клеточных опухолей были получены в ходе исследований на крысах и не имеют однозначной клинической доказанности у человека [9].

Анализ последних отчетов FDA (FAERS) показывает, что нежелательные явления при применении семаглутида для снижения веса регистрируются у женщин значительно чаще, чем у мужчин. Это, предположительно, связано с более высоким психологическим и социальным давлением на женскую популяцию, что может способствовать более частым случаям неправильного и избыточного применения препарата. Высокую опасность представляет передозировка препарата (а также применение) у беременных и детей [32].

Кроме того, отмечается нарастание количества сообщений о ненадлежащем использовании семаглутида, включая случаи передозировки. По состоянию на 2024 год в глобальной базе данных зарегистрировано 2638 подобных случаев, что отражает реальную проблему неправильного дозирования, особенно при использовании непроверенных смешанных (компаундированных) форм препарата [33]. 

1 декабря 2025 года ВОЗ опубликовало Руководство по применению препаратов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения ожирения у взрослых

Цель этого руководства — обеспечить безопасное, справедливое и целесообразное включение фармакологической терапии для взрослых в комплексные программы лечения хронических заболеваний, связанных с ожирением. 

Эти программы должны быть направлены не только на снижение веса, но и на устранение всего спектра сопутствующих рисков для здоровья, заболеваний и расстройств, связанных с ожирением, а также более широких социальных и структурных факторов, влияющих на здоровье.

Ожирение — это хроническое комплексное заболевание, требующее пожизненного лечения, которое начинается с клинической оценки и ранней диагностики. После постановки диагноза пациенты должны иметь доступ к комплексным программам лечения хронических заболеваний, предполагающим долгосрочное изменение поведения и образа жизни. При необходимости для эффективного лечения заболевания могут применяться фармакологические, хирургические или другие методы терапии. Параллельно с лечением необходимо заниматься профилактикой и лечением осложнений и сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением.

Люди, живущие с ожирением, должны получать соответствующие контексту консультации по вопросам изменения поведения и образа жизни, включая, но не ограничиваясь ими, физическую активность и здоровое питание, в качестве первого шага к более структурированным поведенческим вмешательствам. Лицам, которым назначают агонисты рецепторов GLP-1 или двойные агонисты GIP / GLP-1, следует предоставлять консультации по изменению поведения и образа жизни в качестве первого шага к интенсивной поведенческой терапии для усиления и поддержки оптимальных результатов в отношении здоровья [34].

 

Заключение

Согласно ряду литературных обзоров и исследований, обсуждаемых в данной работе, предполагается потенциальная польза применения семаглутида у женщин репродуктивного возраста с ожирением, резистентным к немедикаментозной коррекции. Семаглутид способствует нормализации уровня глюкозы и липидного профиля, а также, предположительно, оказывает влияние на уровень половых гормонов, включая тестостерон. Это может быть положительным фактором в терапии различных нарушений менструального цикла и синдрома поликистозных яичников (СПЯ).

 

Помимо этого, рассматривается потенциальная протективная и противоопухолевая роль семаглутида. В частности, предполагается его возможное положительное влияние в профилактике рака молочной железы путем замедления инициации, роста и прогрессирования опухоли, при этом не проявляя доказанного цитотоксического действия.

 

Отмечаются определенные опасения относительно применения препарата во время беременности и лактации из-за потенциального негативного влияния на младенца. Однако эти данные клинически не подтверждены, что обуславливает необходимость проведения более масштабных исследований на людях. Кроме того, высказываются опасения относительно его возможного негативного воздействия на щитовидную и поджелудочную железы, но эти сведения также пока не имеют достаточного доказательного подтверждения.

 

Следует отметить, что прием препарата может сопровождаться незначительными желудочно-кишечными расстройствами. Случаи передозировки являются относительно частым явлением при терапии семаглутидом, что обуславливает необходимость более тщательного информирования пациентов о рисках, связанных с ненадлежащим использованием данного фармацевтического средства.

About the authors

Yuliya V. Luzik

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: y_luzik@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-3672-1700
Russian Federation, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Evgeniia A. Svidinskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: svidinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2368-1932
SPIN-code: 3002-6388

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Dmitrii V. Baburin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: baburin_d_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-2398-3348
SPIN-code: 3264-0730

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Mikhail B. Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mikhaageev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X
SPIN-code: 3122-7420

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Guzel F. Proklova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: guzelp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3382-026X
SPIN-code: 3366-8200

MD

Russian Federation, Moscow

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

References

Supplementary files