Proliferative activity and expression of estrogen receptors in mesenchymal stromal cells of the endometrium in patients with recurrent implantation failure



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

In cases of recurrent implantation failure (RIF), the main focus is on endometrial receptivity disorders, but the cellular and receptor characteristics of endometrial mesenchymal stromal cells (eMSCs) in this group have not been sufficiently studied. The present study aims to describe the characteristics of eMSCs in order to identify a new link in the pathogenesis of RIF and to further develop potential therapeutic targets.

Research objective. To study the proliferative activity and expression of ERα in eMSCs in patients with RIF of euploid embryos.

The pilot study included 5 patients aged 25–40 years: 4 patients with RIF and one patient with a history of 6 births (control). MSCs were isolated from endometrial biopsies in the first phase of the cycle. ESR1 gene expression was determined by PCR, and ERα protein was determined by fluorescent immunocytochemistry. Proliferation was assessed in the IncuCyte system in a control medium and with the addition of 0.1 nM 17β-estradiol.

The ESR1 mRNA content in endometrial MSCs was 10 times higher than in adipose tissue MSCs. In patients with infertility, the amount of ERα was reduced relative to the control group, with the lowest levels found in patients with tubal-peritoneal infertility. MSCs from the endometrium of patients with RIF showed a significantly lower proliferation rate compared to the control group. The lowest proliferative capacity was found in patients with infertility of unknown origin. The addition of 17β-estradiol caused a statistically significant increase in proliferation in patients with good fertility and patients with infertility of unknown origin, but did not stimulate proliferation in tubal-peritoneal infertility.

For the first time, a decrease in proliferative activity and ERα expression in endometrial MSCs in patients with PNI has been demonstrated. MSCs from patients with unexplained infertility remain sensitive to estrogen despite a decrease in the number of receptors. The results expand our understanding of the functional characteristics of endometrial MSCs in cases of RIF.

Full Text

Обоснование

Современные вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) заметно улучшили шансы на беременность у пар с различными формами бесплодия. Однако по мировым данным эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не превышает 45–60%. Решающим фактором успешной имплантации генетически здорового эмбриона является адекватная восприимчивость эндометрия, которая зависит от сложной регуляции на клеточном и молекулярном уровнях. Особую роль в этих процессах играют мезенхимные стромальные клетки (МСК) эндометрия. Эти клетки располагаются периваскулярно как в базальном, как и в функциональном слоях эндометрия [1]. Известно, что эндометрий – является уникальной тканью организма, заживление которого происходит без формирования рубца, отсутствие рубцевания при заживлении эндометрия связано с тканеспецифическими особенностями его стромальных клеток или их микроокружения [2]. МСК эндометрия участвуют в регуляции не только циклических изменений, но и в поддержании гомеостаза микроокружения, включая взаимодействия с эндотелиальными клетками и иммунокомпетентными структурами.
Нарушения в функциональном состоянии МСК, в том числе снижение их пролиферативной активности и рецепторной функции, могут быть связаны с развитием различных патологий, таких как миома матки [3], эндометриоз [4], синдром Ашермана [5] и пролиферативные заболевания эндомерия [6, 7]. Несмотря на значительный интерес к изучению МСК эндометрия, данные о специфических изменениях их пролиферативной активности и уровне экспрессии эстрогеновых рецепторов у пациенток с повторными неудачами имплантации остаются ограниченными. Дальнейшее изучение этих аспектов может значительно расширить понимание патогенеза бесплодия и способствовать разработке новых терапевтических стратегий, направленных на восстановление нормальной функции эндометриальных МСК и повышение эффективности программ ВРТ.​
В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение свойств МСК, выделенных из эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации эуплоидных эмбрионов.
 

Цель исследования

 Изучить функциональные свойства мезенхимальных стромальных клеток (МСК) эндометрия, в частности их пролиферативную активность и экспрессию эстрогеновых рецепторов, у пациенток с повторными неудачами имплантации эуплоидных эмбрионов.

Методы

Дизайн исследования

Пилотное лабораторное in vitro исследование с параллельными контролями; оценка экспрессии ESR1/ Era и пролиферативной активности ЭМСК при экспозиции эстрадиолом с динамическим наблюдением.

Условия проведения исследования

Исследование проводилось с октября 2024 по июнь 2025 год на базе лаборатории морфогенеза и репарации тканей МНОИ МГУ имени М.В. Ломоносова и института репродуктивной медицины REMEDI. Все стадии исследования соответствуют законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам и нормативным документам, а также одобрены этическим комитетом. От всех пациенток, ставших участниками исследования, получено информированное согласие.

Критерии соответствия (отбора)

Описание критериев соответствия

В исследовании участвовали женщины в возрасте до 40 лет с повторными неудачами имплантации эуплоидных эмбрионов в программах ВРТ. Критерии исключения: возраст старше 40 лет, ожирение 3 степени, курение, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, острый инфекционный процесс.

 

Подбор участников группы

 Клиническая характеристика пациенток

В ходе пилотного исследования были изучены МСК, выделенные из эндометрия 5 пациенток в возрасте от 25 до 40 лет. В качестве положительного контроля использован образец эндометрия пациентки, у которой в анамнезе 6 своевременных родов (двое из которых в качестве суррогатной матери) (образец №8) . Основную группу составили 4 пациентки с повторными неудачами имплантации (2 и более неэффективных переноса эуплоидного эмбриона после проведения преимплантацинного генетического тестирования). Из 4 пациенток основной группы у двух ЭКО проводилось в связи с подтвержденным трубно-перитонеальным бесплодием, у двух в связи с бесплодием неясного генеза. Клиническая характеристика пациенток представлена в таблице 1. Переносы эмбрионов проводились как в естественном, так и стимулированном циклах, толщина эндометрия на момент переноса у всех пациенток была более 8,5мм.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток

Id пациента

Возраст, лет

ИМТ, кг/м²

Причина проведения ЭКО

Количество неэффективных переносов эмбриона

№4

39

 26

бесплодие неясного генеза 

 5

№5

33

 25

трубно-перитонеальное бесплодие

 3

№6

39

 30

трубно-перитонеальное бесплодие

 2

№7

37

21

бесплодие неясного генеза 

3

№8

39

20

суррогатная мать

-

 

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования заранее не определялся.

Дополнительные показатели исследования

            Не изучали

Анализ чувствительности

Не проводили

Статистические процедуры.

Для статистического анализа использовали программное обеспечение GraphPad Prism. Нормальность оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух групп из нормально распределённой совокупности использовали t-test. Для сравнения двух групп из ненормально распределённой совокупности использовали критерий Манна-Уитни. Для сравнения нескольких групп из нормально распределённой совокупности использовали дисперсионный анализ (ANOVA), если не указано иное. Данные представлены в виде средних и стандартных отклонений. Значение p <0,05 считалось достаточным для отклонения нулевой гипотезы.

Запланированный размер выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывали.

 

Выделение МСК из эндометрия

 

Образцы эндометрия были получены в амбулаторных условиях путем аспирационной биопсии эндометрия зондом Pipelle® в первую фазу менструального цикла в институте репродуктивной медицины “Ремеди” на основании соглашения о научном сотрудничестве между организациями (договор о научном сотрудничестве). Все пациентки подписали информированное согласие перед сбором образцов материала. Исследование проводилось в соответствии с принципами Декларации Хельсинки и одобрено Этическим комитетом Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (протокол № 9/24 от 25 ноября 2024 г.). 

Образец эндометриальной ткани помещали в раствор коллагеназы 1 типа 200 ед/мл и диспазы (Worthington, США) , инкубировали в течение 30 мин при 37 ℃ и затем центрифугировали 10 минут при 200g. Полученные фрагменты ткани помещали в среду культивирования недифференцированных МСК AdvanceSTEM (Basal Medium for Undifferentiated Mesenchymal Human Stem Cells, HyClone, Cytiva, США), с 10% добавлением ростовых добавок (Stem Cell Growth Supplement, HyClone, Cytiva, США) и раствором антибиотика/антимикотика (Antibiotic/Antimycotic Solution, HyClone, Cytiva, США). Клетки культивировали в условиях CO2 -инкубатора при температуре 37°С и 5% CO2. Смену среды проводили каждые 3-4 дня. Клетки пассировали при достижении ≈90% конфлюэнтного монослоя. Все эксперименты с клетками выполняли на 5-7 пассажах.

 

Иммуноцитохимическое исследование МСК, выделенных из эндометрия, на эстрогеновый рецептор α (ERα)

МСК эндометрия 4-5 пассажа культивировали на покровных стеклах до достижения монослоя, затем фиксировали в 4% свежеприготовленном растворе формальдегида на PBS в течение 10 минут при комнатной температуре, трижды промывали в буфере PBS, пермеабилизировали 10 минут в 0,3% растворе Triton X-100 на PBS, трижды промывали в буфере PBS и окрашивали первыми антителам против рецептора эстрогена человека rabbit-anti-human ERα antibody (13258S; Cell Signaling Technology, США), в разведении 1:100. В качестве контроля использовали неиммунные антитела rabbit IgG (Invitrogen, США). Для визуализации использовали вторые антитела goat-anti-rabbit 1:500 (Cat # A-11008, Invitrogen, США) в соответствии с протоколом производителя. Ядра докрашивали раствором DAPI (Sigma‒Aldrich) . Препараты заключали в Aqua-Poly/Mount (Polysciences, США) Препараты анализировали с использованием флуоресцентного микроскопа Leica DMI 6000B оснащенного цифровой камерой DFC7000T (Leica Microsystems, Inc., Германия). Результаты для статистического анализа представляли в виде процента ядер со специфической окраской антителами относительно количества клеток в поле зрения.

 

Анализ экспрессии гена эстрогенового рецептора ESR1 в МСК, выделенных из эндометрия

Для определения экспрессии ESR1 использовали метод ПЦР реального времени. 

Монослой клеток лизировали в реагенте для выделения суммарной РНК ExtractRNA (Евроген, РФ). РНК выделяли в соответствии с протоколом производителя. 

Обратную транскрипцию проводили с помощью набора Обратной транскриптазы Magnus (Кат. ## SK006S, SK006M, Евроген, РФ).

Анализ экспрессии генов методом ПЦР в реальном времени проводили с использованием коммерческого реактива qPCRmix-HS SYBR+LowROX (Евроген, РФ) на амплификаторе Bio-Rad Real-Time CFX96 Touch (BioRad, США). Использовали готовые коммерческие праймеры np101-esr1-r1 GGATCTCTAGCCAGGCACATTC (Евроген, РФ) и Np100–Esr1-f1 GCTTACTGACCAACCTGGCAGA (Евроген, РФ).

В качестве отрицательного контроля использовали МСК жировой ткани условно здорового донора из коллекции банка депозитария живых систем https://human.depo.msu.ru/. Для анализа полученных результатов рассматривали кратность измерения (fold change) в экспрессии ESR1 между МСК, выделенными из эндометрия, и МСК жировой ткани.

 

Анализ скорости пролиферации МСК эндометрия

МСК, выделенных из эндометрия, переносили в 24-луночный планшет в низкой, средней и высокой концентрациях 60*103кл/мл, 120*103кл/мл или 240*103кл/мл для подбора оптимальных условий эксперимента. Для контроля в лунку наливали среду культивирования. в экспериментальные лунки добавляли эстрадиол-17β 0,1 нM. Планшеты помещали в систему анализа живых клеток IncuCyte Zoom (Sartorius, Германия). Для анализа скорости пролиферации состояние МСК регистрировали каждый час в 4 полях зрения в каждой лунке. Пролиферацию клеток определяли как среднее процентное соотношение покрытой клетками площади ко всей площади на фазовых изображениях и анализировали с помощью программного обеспечения IncuCyte (Sartorius, Германия). Проводили два независимых повтора каждого эксперимента.

 

Исходы исследования

Экспрессия эстрогенового рецептора ESR1 в культивируемых МСК  
Содержание мРНК эстрогенового рецептора ESR1 в культивируемых на 2-3 пассажах МСК, выделенных из эндометрия по описанной выше методике оказалось примерно в 10 раз выше по сравнению с МСК, выделенных из жировой ткани, который принимали за единицу (рис. 1). 
Рис. 1. Значения кратности измерения (fold change) в экспрессии ESR1 МСК, выделенными из эндометрия пациенток №4 (бесплодие неясного генеза) и №5 (с трубно-перитонеальным бесплодием) относительно отрицательного контроля (МСК, выделенными из жировой ткани).
Иммуноцитохимическое выявление экспрессии рецептора эстрогена альфа (ERα) в культивируемых МСК
Ген ESR1 кодирует белок рецептора эстрогена альфа (ERα), который является ядерным фактором транскрипции. При связывании с эстрогеном этот рецептор активирует или подавляет экспрессию определенных генов, участвующих в пролиферации эндометрия. Выявленный нами высокий уровень транскрипта ESR1 в МСК эндометрия по данным литературы может не всегда соответствовать содержанию белка рецептора эстрогена альфа (ERα). Для оценки количества эстрогеновых рецепторов ERα в МСК эндометрия проводили также его иммуноцитохимическое выявление антителами. Мы наблюдали специфическую окраску антителами в образцах всех пациенток, что подтверждает экспрессию ядерных эстрогеновых рецепторов ERα в МСК, выделенных из эндометрия (рис.2). 

Рис. 2. Иммунофлуоресцентное выявление ядерного рецептора ERα (красное окрашивание) в МСК, выделенных из эндометрия. Ядра клеток докрашены красителем DAPI. Масштабный отрезок 300 мкм. А. Образец №4 (неясный генез бесплодия). Б. Образец №8 (суррогатная мать)

Обработка изображений с подсчетом процента специфически окрашенных ядер на случайных полях зрения показала, что в МСК пациенток с бесплодием неясного генеза определяется меньшее количество экспрессируемых рецепторов ERα относительно МСК здорового эндометрия (суррогатная мать). При этом самый низкий уровень экспрессии ERα выявлен при трубно-перитонеальном бесплодии. (рис. 3). 
Рис. 3 Сравнение количества клеточных ядер с эстрогеновыми рецепторами ERα, определенных методом ИЦХ с флуоресцентными антителами, в материале №8 (суррогатная мать), № 5 и №6 (трубно-перитонеальный фактора бесплодия), № 4 и №7 (неясный генез бесплодия)
В литературе представлены противоречивые данные об экспрессии гена ESR1 и присутствия ERα в МСК эндометрия. Некоторые авторы утверждают, что МСК эндометрия не экспрессируют ген ESR1 [8], другие, напротив, обнаружили его высокую экспрессию [9]. Исследования 2008 года показали, что в ткани эндометрия только дифференцированные клетки обладают рецепторами стероидных гормонов [10]. Более поздние исследования указывают, что в МСК эндометрия экспрессированы обе изоформы рецептора эстрогена (ERα и ERβ) и рецептор эстрогена, связанный с G-белком 1 (GPER) [11, 12]. При этом в литературе отсутствуют данные про изучение мРНК эстрогенового рецептора ESR1 и количестве ядерных эстрогеновых рецепторов ERα в МСК, выделенных из эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации.
Оценка пролиферации МСК эндометрия в контрольной среде и при культивировании с 17β- эстрадиолом
Для оценки скорости пролиферации МСК использовали систему анализа живых клеток IncuCyte, фиксируя динамику изменения конфлюэнтности - показателя, отражающего долю площади культуральной поверхности, покрытой клетками. Следует учитывать, что метрика конфлюэнтности чувствительна к степени распластывания: при одинаковой концентрации клетки разных пациентов могут занимать разную площадь. Для получения оптимальных данных по конфлюэнтности оценку пролиферации МСК эндометрия отслеживали в реальном времени при трёх стартовых плотностях посева: 60×103, 120×103 и 240×103 кл/мл. Результаты представлены в виде средней конфлюэнтности МСК эндометрия с четырех полей зрения с интервалом съемки в 1 час (рис. 4). По представленным графикам можно судить о пролиферативной активности клеток в тот или иной момент времени. 
Рис. 4. Оценка пролиферативной активности МСК, выделенных из эндометрия пациенток, при начальной концентрации 240*103 кл/мл. 
 Самой большой скоростью пролиферации in vitro на стадии роста обладали МСК, выделенные из эндометрия суррогатной матери (положительный контроль). Уже через 40 часов после начала инкубации клетки образовывали конфлюэнтный монослой.
В соответствии с нашей гипотезой МСК эндометрия фертильной пациентки с сохраненной способностью к имплантации будут демонстрировать высокую скорость пролиферации, как один из показателей функциональности эндометрия. МСК, выделенные из эндометрия пациенток с бесплодием, характеризовались меньшей скоростью пролиферации in vitro (Рисунок 4, красные кривые). Наименьшая способность к формированию монослоя была выявлена у пациенток с бесплодием неясного генеза (Рисунок 4, синие кривые), при этом МСК эндометрия одного из образцов данной группы так и не сформировали монослой даже через 80 часов после начала эксперимента. Достоверная статистически значимая разница в скорости пролиферации МСК пациенток с повторными неудачами имплантации в сравнении с МСК суррогатной матери была выявлена (p <0,001) при всех трёх плотностях посева, что подтверждает нашу гипотезу о сниженной скорости пролиферации МСК, выделенных из эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации, по сравнению с «фертильным эндометрием». Наибольший клинический интерес представляют пациентки с бесплодием неясного генеза. Мы предполагаем, что причиной как бесплодия, так и повторных неудач имплантации у этих пациенток может быть пониженная пролиферативная активность МСК, что, вероятно, делает эндометрий неполноценным для успешной имплантации эмбриона. 
Для оценки влияния эстрогена на скорость пролиферации МСК эндометрия в среду для культивирования добавляли 17β- эстрадиол в концентрации 0,1 нM и в течение 80 часов отслеживали динамику формирования конфлюэнтного монослоя (съёмка каждые 60 минут, 4 поля; 5‑й пассаж). Для эксперимента была использована средняя начальная концентрация клеток 120*103кл/мл.
 
Рис. 5. Оценка пролиферативной активности МСК, выделенных из эндометрия суррогатной матери (№8), пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием (№5, №6) и бесплодием неясного генеза (№4, №7) при добавлении эстрадиола-17β 0,1 нM. На каждом графике отражено количество положительных ERa клеток в процентах (ERa%), подсчитанное при иммуноцитохимическом анализе экспрессии рецептора у данной пациентки. Красная кривая - пролиферация в присутствии эстрогена. Синяя кривая - контрольная среда. 
 
МСК, выделенные из эндометрия суррогатной матери, показали статистически значимое увеличение скорости пролиферации в ответ на добавление эстрогена. У пациенток с бесплодием неясного генеза добавление эстрогена также значимо ускоряло пролиферацию МСК. У одной из пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием ответ на 17β-эстрадиол отсутствовал, у другой наблюдалось значимое снижение пролиферации в ответ на добавление гормона. Иными словами, эстрадиол в концентрации 0,1 нМ не стимулировал пролиферацию МСК эндометрия пациенток с трубно‑перитонеальное бесплодием.
Эстроген в клетках эндометрия реализует различные сигнальные пути через ядерные рецепторы (ERα/ERβ), включая прямую геномную активацию и косвенную через активатор белка-1 (AP-1), что приводит к противоположным эффектам: ERα стимулирует пролиферацию и дифференцировку, а ERβ подавляет эти процессы [13, 14]. При этом в литературе отсутствуют данные о влиянии гормонов непосредственно на МСК эндометрия. Полученные нами данные свидетельствуют о вариабельности чувствительности МСК эндометрия к добавлению эстрогена in vitro. МСК, выделенные из эндометрия пациенток с бесплодием неясного генеза, показали значимое снижение скорости пролиферации относительно МСК суррогатной матери в контрольной среде. Мы ожидали слабый ответ на стимуляцию эстрогеном in vitro у этих пациенток, в том числе за счет снижения у них количества ERα относительно МСК суррогатной матери. Тем не менее результаты данного эксперимента показали статистически значимое увеличение скорости пролиферации для пациенток с бесплодием неясного генеза в ответ на добавление эстрогена относительно контрольной среды. Это свидетельствует о том, что МСК этих пациенток сохраняют чувствительность к эстрогену, несмотря на снижение количества рецепторов к нему.
МСК, выделенные из эндометрия пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, демонстрируют снижение экспрессии ERα и, одновременно, отсутствие изменения скорости пролиферации или даже ее снижение в ответ на добавление эстрогена в среду.. Регенеративная способность МСК эндометрия у этих пациенток, по-видимому, нарушена вследствие хронического воспалительного процесса в маточных трубах. Известно, что шансы на наступление беременности при переносе эмбриона зависят и от цитокинового, и от микробиологического профиля менструальной крови, которые могут изменяться при хроническом воспалительном процессе в матке [15]. Мы предполагаем, что эффективность попыток ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием во многом зависит от комплексного лечения хронического эндометрита, и в меньшей степени от гормональной терапии с применением эстрогенов.  

Обсуждение

Резюме результатов исследования

Таким образом, в настоящем исследовании впервые продемонстрировано снижение пролиферативной активности (по конфлюэнтности) и экспрессии эстрогеновых рецепторов (ERα) МСК эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации, что представляет собой новое звено патогенеза бесплодия, в том числе бесплодия неясного генеза. Эти результаты расширяют фундаментальные представления о функциональных особенностях эндометриальных МСК при повторных неудачах имплантации эуплоидных эмбрионов. Дальнейшие работы в этом направлении могут способствовать разработке персонализированных подходов к повышению эффективности программ ВРТ.

Ограничения исследования

Исследование было ограничено числом пациенток, в виду чего нельзя было провести статистический анализ данных экспрессии гена рецептора эстрогена ERS1. Требуется дальнейшее исследование с включением большего числа пациенток.

Заключение

1.         МСК, выделенные из эндометрия, экспрессируют ядерные эстрогеновые рецепторы ERα, а значит, представляют собой эстроген-чувствительную популяцию клеток. При этом МСК, выделенные из эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации, экспрессируют меньшее количество ядерных рецепторов к эстрогену ERα по сравнению с МСК, выделенными из эндометрия суррогатной матери.

2.         У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и бесплодием неясного генеза выявлена более низкая скорость пролиферации эндометриальных МСК по сравнению с МСК суррогатной матери. 17β- эстрадиол в условиях in vitro способен как увеличивать скорость пролиферации МСК эндометрия, так и замедлять ее.

×

About the authors

Dariya Ivashchenko

Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: nanomy_1@icloud.com
ORCID iD: 0009-0000-3219-2412

Аспирант факультета фундаментальной медицины, кафедры акушерства и гинекологии, МГУ им. М.В.Ломоносова

Russian Federation, 27/1 Lomonosovsky ave., 119991, Moscow, Russia

Veronika Mangusheva

Email: veronikamanguseva@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2367-3238

Veronika Yu. Sysoeva

M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: veroniks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9885-9056
SPIN-code: 9473-2564

PhD, senior researcher, Laboratory of Gene and Cell Technology, Faculty of Fundamental Medicine

Russian Federation, 119192, Russia, Moscow, Lomonosovsky av. 31-5

Roman Ereminchev

Email: eremichevry@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1797-1634

кандидат медицинских наук, с.н.с центра регенеративной медицины МНОИ МГУ им.М.В.Ломоносова

Tatyana Nikitina

Email: nikitinamide@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9826-1123

Liya Shcherbakova

МГУ им. М.В.Ломоносова

Email: liya.fbm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2681-4777
SPIN-code: 3138-4565

доктор медицинских наук, доцент

Russian Federation, Россия, 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 27, корп. 1

Pavel I. Makarevich

Institute for Regenerative Medicine (Medical Research and Education Centre, Lomonosov Moscow State University); Lomonosov Moscow State University

Email: makarevichpi@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8869-5190
SPIN-code: 7259-9180

доктор мед. наук

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena Mladova

ООО «Институт репродуктивной медицины» клиника REMEDI

Email: e.mladova@remediclinic.ru
ORCID iD: 0000-0002-6103-3100

врач акушер-гинеколог, генеральный директор, главный врач ООО «Институт репродуктивной медицины» клиника REMEDI

Russian Federation, 123100, г. Москва, Шмитовский проезд, д.3, стр.1

Natalia Kalinina

Email: n_i_kalinina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3497-9619
SPIN-code: 6300-6946

Olga B. Panina

Lomonosov Moscow State University; Medical scientific and educational center of Lomonosov Moscow State University

Email: olgapanina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1397-6208
SPIN-code: 2105-6871

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department of obstetrics and gynecology of faculty of medicine of Lomonosov

Russian Federation, Moscow, 119991; 27 Lomonosovsky Prospekt, bldg. 1, Moscow, 119192

References

  1. Zhang S, Chan RWS, Ng EHY, Yeung WSB. The role of Notch signaling in endometrial mesenchymal stromal/stem-like cells maintenance. Commun Biol. 2022;5(1):1064. doi: 10.1038/s42003-022-04044-x
  2. Eremichev R, Kulebyakina M, Alexandrushkina N, et al. Scar-Free Healing of Endometrium: Tissue-Specific Program of Stromal Cells and Its Induction by Soluble Factors Produced After Damage. Front Cell Dev Biol. 2021;9:616893. doi: 10.3389/fcell.2021.616893
  3. Patterson AL, George JW, Chatterjee A, et al. Putative human myometrial and fibroid stem-like cells have mesenchymal stem cell and endometrial stromal cell properties. Hum Reprod. 2020 Jan 1;35(1):44-57. doi: 10.1093/humrep/dez247
  4. Li T, He H, Liu R, et al. Isolation and identification of epithelial and stromal stem cells from eutopic endometrium of women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;178:89-94. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.04.001
  5. Min J, Lu N, Huang S, et al. Phenotype and biological characteristics of endometrial mesenchymal stem/stromal cells: A comparison between intrauterine adhesion patients and healthy women. Am J Reprod Immunol. 2021;85(6):e13379. doi: 10.1111/aji.13379
  6. Anikina TA, Sysoeva VY, Rubina KA, Radzinsky VE. Expression of mesenchymal cellular markers in the endometrium in health and in proliferative uterine diseases. Obstetrics and Gynecology. 2016;9(9):79-86. doi: 10.18565/aig.2016.9.79-86
  7. Hubbard SA, Friel AM, Kumar B, et al. Evidence for cancer stem cells in human endometrial carcinoma. Cancer Res. 2009;69(21):8241-8248. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4808
  8. Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium. Hum Reprod. 2002;17(10):2725-2736. doi: 10.1093/humrep/17.10.2725
  9. Spitzer TL, Rojas A, Zelenko Z, et al. Perivascular human endometrial mesenchymal stem cells express pathways relevant to self-renewal, lineage specification, and functional phenotype. Biol Reprod. 2012;86(2):58. Published 2012 Feb 29. doi: 10.1095/biolreprod.111.095885
  10. Gargett CE, Chan RW, Schwab KE. Hormone and growth factor signaling in endometrial renewal: role of stem/progenitor cells. Mol Cell Endocrinol. 2008;288(1-2):22-29. doi: 10.1016/j.mce.2008.02.026
  11. Zlatska AV, Gordiienko IM, Zubov DO, et al. Expression of estrogen and progesterone receptors by human endometrial multipotent mesenchymal stromal/stem cells in vitro under hypoxia conditions. Biotechnologia Acta, 12 (1), 81-85. doi: 10.15407/biotech12.01.081
  12. Szukiewicz D, Stangret A, Ruiz-Ruiz C, et al. Estrogen- and Progesterone (P4)-Mediated Epigenetic Modifications of Endometrial Stromal Cells (EnSCs) and/or Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs) in the Etiopathogenesis of Endometriosis. Stem Cell Rev Rep. 2021 Aug;17(4):1174-1193. doi: 10.1007/s12015-020-10115-5
  13. Fuentes N, Silveyra P. Estrogen receptor signaling mechanisms. Adv Protein Chem Struct Biol. 2019;116:135-170. doi: 10.1016/bs.apcsb.2019.01.001
  14. Paech K, Webb P, Kuiper GG, et al. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science. 1997;277(5331):1508-1510. doi: 10.1126/science.277.5331.1508
  15. Jain M, Mladova E, Shichanina A, et al. Microbiological and Cytokine Profiling of Menstrual Blood for the Assessment of Endometrial Receptivity: A Pilot Study. Biomedicines. 2023 Apr 26;11(5):1284. doi: 10.3390/biomedicines11051284

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.