Effect of menopausal hormone therapy and phytoestrogens on the oxidant/antioxidant profile of blood plasma in peri- and postmenopausal women

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Пери- и постменопауза — важнейшие этапы в жизни женщины, ассоциированные с угасанием функции яичников и снижением уровня эстрогенов. Вследствие увеличения средней продолжительности жизни женщины проводят от 30 до 40% в постменопаузальном периоде, а климактерические симптомы наблюдаются у 75% женщин [1]. Из-за нарушения процессов адаптации организма к новому гормональному фону этот период зачастую сопровождается комплексом симптомов, существенно снижающих качество жизни. Эти изменения затрагивают широкий спектр метаболических и физиологических процессов. Одним из важнейших последствий изменения уровня эстрогенов является развитие оксидативного стресса — дисбаланса между продукцией активных форм кислорода и способностью организма нейтрализовать их посредством системы антиоксидантной защиты [2]. Данное состояние играет ключевую роль в патогенезе возраст-ассоциированных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии, остеопороз и нейродегенеративные нарушения, что делает изучение оксидативного стресса в пери- и постменопаузе особенно актуальным.

Многочисленные исследования подтверждают, что в этом периоде наблюдается значительное усиление оксидативного стресса [2–4]. Так, уровень малонового диальдегида (маркёра перекисного окисления липидов, уровень которого коррелирует с интенсивностью оксидативного повреждения клеточных мембран) у женщин в постменопаузе выше, чем у женщин репродуктивного возраста, а концентрация 8-гидроксидезоксигуанозина (индикатора окислительной модификации ДНК) возрастает пропорционально длительности эстрогенного дефицита. В перименопаузе оксидативный стресс носит менее выраженный, но прогрессирующий характер, что связывают с постепенным снижением и колебанием уровня эстрогена. Кроме того, усиление оксидативного стресса в период менопаузального перехода ассоциировано с повышенным риском эндотелиальной дисфункции, ускорения процессов старения и снижения когнитивных функций [5, 6].

Эти данные подчёркивают необходимость разработки персонализированных стратегий, направленных на коррекцию антиоксидантного статуса в пери- и постменопаузальном периодах. В данный момент активно обсуждается возможность влияния на антиоксидантный гомеостаз путём коррекции гипоэстрогении с помощью менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и терапии фитоэстрогенами.

Цель исследования. Изучить влияние МГТ и фитоэстрогенов (изофлавонов сои и ресвератрола) на оксидантно-антиоксидантный профиль плазмы крови в пери- и постменопаузе.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное наблюдательное исследование.

Условия проведения исследования

Исследование проводилось с октября 2023 по октябрь 2025 г. на базе клинико-диагностического отделения университетской клиники МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва). Все стадии исследования соответствуют законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам и нормативным документам, а также одобрены локальным этическим комитетом МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова (протокол № 08/23 от 16.10.2023). От всех пациенток, ставших участниками исследования, получено информированное согласие.

Критерии соответствия (отбора)

Описание критериев соответствия

В исследовании участвовали женщины от 40 до 60 лет с естественной менопаузой, отсутствием менструаций в течение 0–3 лет. Критерии невключения: хирургическая менопауза, приём гормональной терапии до включения в исследование, онкологические заболевания в анамнезе, патология эндометрия, маточные кровотечения неясного генеза, эндокринные, аутоиммунные, соматические заболевания в стадии субкомпенсации и декомпенсации, почечная и печёночная недостаточность, индивидуальная непереносимость компонентов препаратов.

Подбор участников группы

Всего в исследование были включены 92 пациентки, которых распределили в 4 группы в зависимости от степени тяжести климактерических симптомов: группа 1 (n=25) — МГТ (эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 10 мг в циклическом режиме или эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 5 мг в непрерывном режиме), группа 2 (n=23) — терапия изофлавонами сои в дозировке 50 мг, группа 3 (n=24) — терапия ресвератролом (400 мг), группа контроля (n=20) — без медикаментозной терапии. Во всех группах терапию климактерического синдрома до начала исследования ни одна из пациенток не получала.

Целевые показатели исследования

Для оценки эффективности лечения климактерического синдрома использовали шкалу Грина и индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой. Анкеты-опросники заполняли в начале исследования, а также через 3 мес.

Регистрацию антиоксидантного профиля проводили с помощью метода люминол-активированной хемилюминесценции (ХЛ). Оценивали следующие показатели хемилюминограммы (рис. 1): латентный период (τ_lat), начальный уровень стационарного свечения (I₀), уровень конечного стационарного свечения (I), прирост стационарного свечения (∆I=I₀–I). Латентный период (τ_lat) определяли как временной промежуток от момента добавления плазмы до пересечения касательной к восходящей части кривой ХЛ с временной осью. Подавление ХЛ в этом случае обусловлено прежде всего мочевой кислотой, поэтому этот параметр отражает состояние уратной ёмкости плазмы крови. Прирост стационарного свечения (∆I) обусловлен прооксидантной активностью альбумина за счёт окисления единственной тиоловой группы. Косвенно этот параметр отражает степень окисления тиоловой группы альбумина, фактически — состояние системы глутатиона: чем ниже абсолютный прирост свечения ΔI, тем в большей степени окислена тиоловая группа.

 

Рис. 1. Хемилюминограмма в системе АБАП + люминол + плазма крови: τ_lat — латентный период; I₀ — начальный уровень стационарного свечения; I — уровень стационарного свечения после добавления плазмы; ∆I=I–I₀ — прирост стационарного свечения.

 

Методы измерения целевых показателей

В работе исследовали плазму периферической крови, забранной из кубитальной вены в вакутейнеры с гепарином (концентрация гепарина 5 ЕД/мл). Регистрацию антиоксидантного профиля проводили с помощью метода люминол-активированной ХЛ на хемилюминометре Lum-1200 (ООО «ДИСофт», Москва). В качестве генератора свободных радикалов использовали 2’-азо-бис(2-амидинопропан)дигидрохлорид (АБАП), в качестве активатора ХЛ — люминол (5-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-фталазиндион,гидразид 3-аминофталевой кислоты) [7]. Для эксперимента в пробирку объёмом 2 мл помещали 40,0 мкл 1 мМ люминола и 1 мл 60 мМ раствора АБАП. Далее смесь встряхивали в течение 2 мин, добавляли 938 мкл фосфатного буферного раствора (100 мМ KH₂PO₄, pH 7,4), предварительно нагретого до 37 °C. Смесь АБАП, люминола и фосфатного буферного раствора помещали в хемилюминометр при температуре 37 °C, регистрируя сигнал в течение 10–15 мин до достижения стационарного уровня свечения. После достижения плато ХЛ в пробирки добавляли по 10 мкл плазмы крови, предварительно разведённой в 10 раз фосфатным буферным раствором. После добавления плазмы крови происходило резкое снижение уровня ХЛ из-за нейтрализации свободных радикалов антиоксидантами плазмы крови. После расходования антиоксидантов плазмы происходило постепенное нарастание ХЛ до нового стационарного уровня.

Оценку параметров оксидантно-антиоксидантного профиля плазмы крови проводили до начала лечения, а также через 3 мес. Результаты сравнивали в четырёх группах. Длительность наблюдения составила 3 мес.

Статистические процедуры

Размер выборки предварительно не рассчитывали.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы JASP (версия 0.95.3, Нидерланды). Для описания количественных показателей использовали медиану (25-й и 75-й процентили). Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения для оценки различий между двумя зависимыми выборками применяли параметрический t-критерий Стьюдента. В случае распределения, отличного от нормального, для оценки различий между двумя независимыми выборками использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, между зависимыми выборками — критерий Вилкоксона. Для сравнения показателей между несколькими группами проводили однофакторный дисперсионный анализ с использованием t-критерия Уэлча в случае ненормального распределения. Для корреляционного анализа использовали коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень значимости в исследовании принимали при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика выборки

Формирование выборки представлено на рис. 2. В исследование были включены 92 пациентки с естественной менопаузой и отсутствием менструаций в течение 0–3 лет (STRAW +1a, +1b, +1c). Средний возраст пациенток на момент включения в исследование — 51,0±3,3 года. Средний возраст наступления менопаузы — 49,8±2,1 года, что сопоставимо со средними популяционными значениями. Средняя длительность постменопаузы на момент назначения терапии составила 14,4±10,2 мес. Начало приёма менопаузальной терапии у 53% пациенток пришлось на 1-й год постменопаузы.

 

Рис. 2. Формирование выборки пациентов.

 

Основные результаты исследования

В табл. 1 представлены данные сравнительной характеристики суммарных баллов по шкалам-опросникам, оценивающие тяжесть климактерических симптомов в динамике.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика суммарных баллов тяжести климактерических симптомов по шкалам-опросникам, Ме (25%; 75%)

Шкала	Группа 1 (n=25)		Группа 2 (n=23)		Группа 3 (n=24)		Группа контроля (n=20)
	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения
Грина	19,0 (15,0; 24,0)*	9,0 (7,0; 14,8)**	25,0 (12,0; 33,5)	15,0 (9,0; 18,0)*	22,0 (11,3; 26,3)	14,0 (8,5; 16,5)**	13,0 (9,3; 15,0)	10,0 (9,0; 13,0)
Куппермана–Уваровой	29,0 (21,0; 34,0)	14,0 (9,8; 24,8)**	31,0 (22,0; 36,0)	23,0 (17,0; 35,8)	26,0 (21,0; 33,3)	23,0 (15,0; 24,0)	21,0 (19,0; 26,5)	20,0 (15,0; 22,0)

Примечание. * Статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (p <0,05; критерий Манна–Уитни); ** статистически значимые различия в одной группе по сравнению с исходными данными (p <0,05; критерий Вилкоксона).

 

В группе пациенток, принимавших МГТ, отмечалось более раннее наступление менопаузы — 49 лет (48,0; 51,0). В группе 2 возраст наступления менопаузы составил 52 года (49,0; 53,0), в группе 3 — 50 лет (48,0; 51,0), в группе контроля — 51 год (49,0; 52,0). Исходные баллы по шкалам-опросникам значимо не различались между группами пациенток, получавших терапию (шкала Грина: p=0,735; шкала Куппермана–Уваровой: p=0,803). Динамика снижения баллов (улучшение самочувствия пациенток) в группе 1 оказалась наиболее выраженной: суммы баллов по шкале Грина и индексу Куппермана–Уваровой через 3 мес. снизились на 53 и 52% соответственно (p <0,001). В группе 3 через 3 мес. также отмечалось значимое клиническое улучшение: снижение суммы баллов по шкале Грина на 36% (p=0,014). В группе 2 к концу наблюдения (через 3 мес.) не было отмечено значимых изменений по данным шкал-опросников (шкала Грина: p=0,299; шкала Куппермана–Уваровой: p=0,772). В группе контроля через 3 мес. также не было отмечено значимых клинических изменений (шкала Грина: p=0,323; шкала Куппермана–Уваровой: p=0,056).

В табл. 2 представлены параметры антиоксидантного профиля плазмы крови пациенток в динамике. Типичные хемилюминограммы на фоне разных терапевтических линий представлены на рис. 3.

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров оксидантно-антиоксидантного профиля плазмы крови в динамике, Ме (25%; 75%)

Показатели	Группа 1 (n=25)		Группа 2 (n=23)		Группа 3 (n=24)		Группа контроля (n=20)
	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения	до лечения	через 3 мес. после лечения
∆I	1,6 (1,2; 1,9)	1,2 (0,9; 1,7)	1,0 (0,6; 1,4)	0,8 (0,5; 1,1)	2,1 (1,5; 3,7)	2,4 (1,8; 4,8)*	1,6 (1,2; 2,7)	1,5 (1,7; 3,1)
τlat	3,95 (3,4; 4,6)	4,6 (3,6; 5,0)	5,0 (4,6; 5,5)	4,1 (3,5; 4,5)	4,0 (3,8; 6,4)	4,8 (3,6; 4,7)	4,5 (4,0; 6,8)	5,0 (4,3; 5,9)

Примечание. ∆I — прирост стационарного свечения; τ_lat — латентный период; * статистически значимые различия в одной группе по сравнению с исходными данными (p <0,05; критерий Вилкоксона).

 

Рис. 3. Типичные хемилюминограммы при исследовании антиоксидантного профиля плазмы крови пациенток: а — в группе 1 (на фоне приёма МГТ), в группе 2 (на фоне приема изофлавонов сои) и в контрольной группе; б — в группе 3 (на фоне приёма ресвератрола).

 

Латентный период (τ_lat) значимо не изменился во всех группах, в том числе и в группе контроля (p=0,206). Его исходные значения также не различались между группами (p=0,468).

Исходные значения I и ∆I не различались между группами (p=0,400). На фоне приёма ресвератрола ∆I увеличился на 14% (p=0,004), в то время как МГТ и изофлавоны сои значимо не повлияли на этот показатель (p=0,945 и p=0,964 соответственно).

Была обнаружена отрицательная корреляция между исходными суммами баллов по шкалам-опросникам и приростом стационарного свечения (∆I) до начала терапии: баллы по шкале Грина — ∆I до начала терапии (коэффициент Спирмена −0,387; p=0,013), баллы по шкале Куппермана–Уваровой — ∆I до начала терапии (коэффициент Спирмена −0,411; p=0,008). Корреляции между суммами баллов по шкалам-опросникам и длительностью латентного периода (τ_lat) выявлено не было (шкала Грина: коэффициент Спирмена −0,167; p=0,553; шкала Куппермана–Уваровой: коэффициент Спирмена 0,51; p=0,592).

Нежелательные реакции на приём препаратов не зарегистрированы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Так как оксидативный стресс является одним из важнейших последствий гипоэстрогении в пери- и постменопаузе, мы выдвинули гипотезу о том, что степень выраженности климактерических симптомов может зависеть от состояния оксидантно-антиоксидантного баланса. Обнаруженная в нашем исследовании отрицательная корреляция между исходными суммами баллов по шкалам-опросникам и приростом стационарного свечения (∆I) до начала терапии может свидетельствовать о взаимосвязи между степенью выраженности климактерических симптомов и состоянием системы тиоловых антиоксидантов. Таким образом, показано, что чем выше уровень окисленности альбумина, тем более выражены климактерические симптомы.

На сегодняшний день существует множество противоречивых данных относительно влияния эстрогена на оксидантно-антиоксидантный баланс. Было показано, что эстроген может обладать как про-, так и антиоксидантными свойствами в зависимости от химической структуры и концентрации. Так, например, принято дифференцировать эндогенный и экзогенный эстроген. Под эндогенным эстрогеном подразумевается тот гормон, который вырабатывается непосредственно в организме женщины, а экзогенный — это гормон, поступающий в организм извне (в том числе в составе МГТ). Экзогенные эстрогены в сравнении с эндогенными формами обладают более выраженным генотоксическим и прооксидантным эффектом [8, 9]. Влияние эстрогена на оксидантно-антиоксидантный баланс также зависит от его концентрации. Показано, что в низких концентрациях эстроген оказывает прооксидантное действие, способствуя чрезмерной продукции АФК и повреждению ДНК. В высоких же концентрациях эстроген, наоборот, имеет антиоксидантный эффект [10].

Таким образом, можно предположить, что МГТ способна значимо повлиять на уровень оксидативного стресса у женщин в пери- и постменопаузе путем нейтрализации АФК, стимуляции синтеза антиоксидантных ферментов, а также защиты клеточных мембран, ДНК и белков от окислительного повреждения. Имеются данные о том, что уровень антиоксидантной защиты значимо повышается на фоне коррекции гипоэстрогении эстроген-содержащей гормональной терапией [11]. Результаты других исследований показывают, что МГТ может оказывать как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект в зависимости от типа препарата, дозировки, сроков начала терапии и индивидуальных особенностей пациентки [12]. Так, в исследовании A. Ishikawa и соавт. [13] приём конъюгированных лошадиных эстрогенов приводил к росту некоторых маркёров оксидативного стресса, тогда как трансдермальный эстрадиол — к их снижению. В нашем исследовании комбинированная МГТ, содержащая 1 мг эстрадиола, не оказала значимого влияния на параметры антиоксидантного профиля плазмы крови пациенток в пери- и постменопаузе, но при этом имелся клинический эффект в отношении выраженности климактерических симптомов. Таким образом, продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность экзогенного эстрогена в отношении редокс-статуса.

Другой терапевтической линей, способной повлиять на оксидантно-антиоксидантный баланс в пери- и постменопаузе, является терапия фитоэстрогенами, которые, помимо слабого эстрогеноподобного действия, обладают выраженными антиоксидантными свойствами за счёт активации Nrf2-сигнального пути [14]. Nrf2 — это транскрипционный фактор, который играет ключевую роль в клеточной защите от оксидативного стресса, активируя гены, кодирующие антиоксидантные ферменты и увеличивая их экспрессию. Самой часто используемой на сегодняшний день группой фитоэстрогенов являются изофлавоны сои. В нашем исследовании эта группа препаратов не оказала влияния ни на степень выраженности климактерических симптомов, ни на оксидантно-антиоксидантный баланс.

В последнее время всё больший интерес вызывает фитоэстроген из группы стильбенов ресвератрол, для которого доказана выраженная антиоксидантная, противовоспалительная, антиатеросклеротическая, противоопухолевая и иммуномодулирующая активность [15]. Помимо активации сигнального пути Nrf2, ресвератрол снижает выраженность оксидативного стресса за счёт индукции множества других сигнальных путей, в том числе активируя белки из семейства сиртуинов (SIRT). Стимулируя сиртуины, ресвератрол подавляет экспрессию транскрипционного ядерного фактора NF-κВ, оказывает опосредованное действие на белки семейства FOXO, усиливая экспрессию антиоксидантных ферментов, тем самым снижая оксидативный стресс и защищая клетки от повреждения. Положительное влияние ресвератрола на оксидантно-антиоксидантный баланс в пери- и постменопаузе подтверждается результатами нашего исследования: ресвератрол продемонстрировал способность поддерживать антиоксидантный потенциал системы глутатиона, снижая количество окисленной фракции альбумина и увеличивая тем самым ∆I.

Отсутствие различий в исходных значениях латентного периода и его значимых изменений в динамике у всех пациенток, включённых в исследование (в том числе и в группе контроля), может свидетельствовать о стабильности уратной ёмкости плазмы крови в пери- и постменопаузальном периодах.

Ограничения исследования

Отсутствие динамики некоторых изученных параметров антиоксидантного гомеостаза можно объяснить небольшим размером выборки пациенток и недостаточной продолжительностью наблюдения. Требуется дальнейшее исследование для оценки более отдалённых результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании проведена комплексная оценка симптомов климактерического синдрома и оксидантно-антиоксидантного профиля плазмы крови пациенток в пери- и постменопаузе на фоне приёма МГТ и фитоэстрогенов. В уменьшении степени выраженности климактерического синдрома МГТ комбинированными препаратами эстрадиола и дидрогестерона продемонстрировала наибольшую эффективность. В группе пациенток, получавших ресвератрол, также прослеживалась значимая положительная динамика. Терапия изофлавонами сои не оказала значимого влияния на течение климактерического синдрома. Показано, что терапия МГТ и изофлавонами сои не повлияла на параметры антиоксидантного профиля, в то время как ресвератрол оказал благоприятное действие на состояние системы тиоловых антиоксидантов. При этом обнаружена корреляция между степенью выраженности климактерических симптомов и состоянием системы тиоловых антиоксидантов: чем выше уровень окисленности тиоловой группы альбумина, тем более выражены климактерические симптомы. Полученные данные имеют высокую практическую ценность и свидетельствуют о безопасности применения МГТ и ресвератрола в отношении оксидантно-антиоксидантного гомеостаза, а также об их выраженной клинической эффективности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.О. Кабанова — определение концепции, работа с данными, анализ данных, проведение исследования, визуализация, написание черновика рукописи; Е.В. Проскурнина — определение концепции, разработка методологии, пересмотр и редактирование рукописи; Л.Н. Щербакова — определение концепции, разработка методологии, валидация, пересмотр и редактирование рукописи; Н.А. Новицкая — проведение исследования, написание черновика рукописи; А.Е. Бугеренко — проведение исследования, написание черновика рукописи; Д.С. Огай — проведение исследования, написание черновика рукописи; О.Б. Панина — определение концепции, валидация, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова (протокол № 08/23 от 16.10.2023). Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование.

Согласие на публикацию. Не применимо.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания МГУ им. М.В.Ломоносова.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. В рамках данной работы использованы впервые собранные сведения.

Доступ к данным. Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два рецензента, член редакционной коллегии и главный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: O.O. Kabanova: conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, visualization, writing—original draft; E.V. Proskurnina: conceptualization, methodology, writing—review & editing; L.N. Shcherbakova: conceptualization, methodology, validation, writing—review & editing; N.A. Novitskaya: investigation, writing—original draft; A.E. Bugerenko: investigation, writing—original draft; D.S. Ogay: investigation, writing—original draft; O.B. Panina: conceptualization, validation, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Medical Scientific and Educational Institute of Lomonosov Moscow State University (Minutes No. 08/23, dated October 16, 2023). Written informed consent was obtained from all participants prior to study enrollment.

Consent for publication: Not applicable.

Funding sources: The study was conducted as part of a state-funded assignment of Lomonosov Moscow State University.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: This work presents previously unpublished original data.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in the article and its supplementary material.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two reviewers, a member of the Editorial Board, and the editor-in-chief.

About the authors

Olga O. Kabanova

Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: kabanova.olya2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2936-0571
SPIN-code: 7327-5081
Russian Federation, Moscow

Elena V. Proskurnina

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Email: proskurnina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8243-6339
SPIN-code: 8072-7745

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Liya N. Shcherbakova

Lomonosov Moscow State University

Email: liya.fbm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2681-4777
SPIN-code: 3138-4565

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Novitskaya

Lomonosov Moscow State University

Email: nna2518208@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7594-6739
SPIN-code: 8502-1580

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Lecturer

Russian Federation, Moscow

Andrey E. Bugerenko

Lomonosov Moscow State University

Email: jeddit@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5691-7588
SPIN-code: 5827-0440

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Dmitriy S. Ogay

Lomonosov Moscow State University

Email: dogay2008@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-1723-5336
SPIN-code: 8463-3571

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Olga B. Panina

Lomonosov Moscow State University

Email: olgapanina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1397-6208
SPIN-code: 2105-6871

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files