Возможности фертильности при диагнозе «рак яичников»

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Наиболее часто встречающимися онкологическими нозологиями у пациенток женского пола являются онкогематологические заболевания, такие как ходжкинские и неходжскинские лимфомы, а также онкозаболевания женской репродуктивной системы — рак молочной железы и онкологические заболевания органов малого таза. Прирост данного показателя на сегодняшний день по сравнению с 2020 г. составил 4,4%. На конец 2021 г. число пациентов, состоящих под диспансерным наблюдением, составило 3 940 529 (2020 г. — 3 973 295; 2019 г. — 3 928 338); 2 262 078 пациентов или 57,4% (2020 г. — 56,6%) всех больных со злокачественными новообразованиями, находившихся под наблюдением в онкологических учреждениях, состояли на учёте 5 лет и более [1].

По данным мировых и российских онкологических сообществ, выживаемость онкологических пациентов значительно выросла в последние 20 лет из-за совершенствования методов лечения, диагностики, профилактики, а также онконастороженности не только врачей, но и самих пациентов [1].

Сегодня, благодаря вышеперечисленным возможностям современной медицины, пациенты имеют большие возможности на переход в стадию ремиссии после перенесённого онкологического лечения и реабилитации, однако многие могут столкнуться с возможностью бесплодия в результате самого заболевания или проведённого лечения [2]. В 2006 г. в Мичигане Тереза К. Вудрафф провозгласила новое междисциплинарное направление — консорциум по онкофертильности. Команда онкологов, репродуктологов, биологов и врачей других специализаций приняла решение о возможности сохранения репродуктивного материала у онкологических больных [3]. Несмотря на стремительный прогресс в изучении проблем репродуктивной медицины, тема онкофертильности сегодня остаётся актуальной и не до конца изученной [4].

Мало изучены последствия влияния терапии на фертильность и репродуктивную функцию пациентов, перенёсших лечение. Токсическое действие химио- и радиотерапии на яичниковую ткань — основной побочный эффект у онкобольных молодого возраста. Противоопухолевые методы лечения (химиотерапия и лучевая терапия) имеют гонадотоксические побочные эффекты и считаются наиболее распространёнными причинами патологической и ятрогенной потери фертильности у женщин [5, 6]. Оба метода лечения приводят к преждевременной недостаточности яичников, ранней менопаузе, овариальным эндокринным нарушениям и бесплодию [7, 8]. Именно поэтому вопрос предотвращения гонадотоксичности до сих пор остаётся открытым и привлекает всё большее внимание со стороны клиницистов.

Перед врачом всегда на первый план выходит спасение жизни пациента, лишь после достижения стойкой ремиссии могут обсуждаться варианты сохранения фертильности и реализации репродуктивной функции данной когорты пациентов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (рак молочной железы и гинекологические опухоли — рак тела, шейки матки и яичников) являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, их суммарная доля превышает 40% [4]. Рак яичников (РЯ) составляет 1/5 часть злокачественных опухолей у женщин. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев РЯ, более 100 тыс. женщин имеют летальный исход при выявлении злокачественных опухолей яичников [1, 9].

Пятилетняя выживаемость на первой стадии заболевания составляет 90%. При распространённых, III–IV, стадиях она падает. Так, при III стадии заболевания пятилетняя выживаемость составляет 15%, а при IV — всего 5% [10]

Трудность диагностики РЯ на ранних этапах не вызывает сомнений из-за скудной симптоматики и отсутствия специфических признаков заболевания. Кроме того, малая онконастороженность врачей общей практики и врачей-гинекологов амбулаторного звена приводит к тому, что РЯ выявляется на поздних стадиях.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

РЯ — самое агрессивное онкозаболевание женской репродуктивной системы. Крупный международный консорциум сообщил, что одной из ведущих гипотез развития серозных, эндометриоидных и светлоклеточных опухолей яичников являлась овуляторная теория развития [11], согласно которой ежемесячное нарушение целостности зародышевого эпителия в течение длительного времени в результате овуляции может приводить к развитию РЯ. Эти наблюдения вместе с многочисленными фактическими данными о репродуктивных факторах, которые приводят к сокращению числа овуляторных лет, такими как паритет и использование оральных контрацептивов, ассоциируются со снижением риска развития РЯ [12], что подтверждает овуляторную теорию как причинный механизм, лежащий в основе канцерогенеза яичников.

Доказана генетическая предрасположенность у пациенток, в семейном анамнезе которых регистрируется наличие рака молочной железы, РЯ (мутации в генах BRCA1 и BRCA2) [13]. Для носителей мутации BRCA1 средний кумулятивный риск к 70 годам оценивается в 59,0%, для носителей BRCA2 — в 16,5% [14]. Мутации гена KRAS также связаны с хорошо дифференцированными муцинозными карциномами яичников, 11% случаев эпителиального РЯ имели мутации KRAS [15].

Эпидемиологические исследования выявили ряд гормональных факторов риска развития РЯ. К ним относятся раннее наступление менархе [16], позднее наступление менопаузы, нулевой паритет, отсутствие приёма комбинированных оральных контрацептивов в анамнезе [16, 17] и приём заместительной гормональной терапии, синдром поликистозных яичников [18].

Гиперэстрогения является значительным фактором риска формирования РЯ. Рецепторы эстрогена α и β экспрессируются в нормальных клетках яичников. При высоких концентрациях эстрогены участвуют в ранних стадиях злокачественной трансформации [19]. Гиперандрогения и ожирение также выступают факторами риска развития РЯ [20, 21].

ДИНАМИКА ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА

В яичнике женщины репродуктивного возраста фолликулы в норме находятся на разных стадиях зрелости. На 12-й неделе внутриутробного развития плода женского пола начинается фолликулогенез. К моменту рождения количество антральных фолликулов у девочки равно примерно 2 млн, а к пубертату — 450–500 тыс. Биохимические пути, которые регулируют активацию примордиальных фолликулов, включают факторы роста, действующие через сигнальные пути, включая путь PI3K/AKT/mTOR, активность которого в ооцитах является критическим фактором, определяющим размер оставшегося пула примордиальных фолликулов [22].

Большинство фолликулов становятся атретичными на каком-то этапе фазы их роста, а высокая скорость пролиферации гранулёзных клеток в растущих фолликулах делает их чувствительной мишенью для многих химиотерапевтических препаратов. Важно иметь в виду, что химиотерапевтические препараты оказывают повреждающее воздействие не только на нормальное развитие фолликулов, а также на строму яичника и сосудистую систему, что, в свою очередь, может негативно сказаться на здоровье женщины [23].

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ И ГОНАДОТОКСИЧНОСТЬ

Большинство используемых в практике онкологов противоопухолевых лекарственных средств действуют путём индуцирования повреждения ДНК в сильно пролиферирующих раковых клетках, что приводит к гибели ооцитов [24]. Первые научные работы о влиянии химиотерапевтических препаратов на репродуктивную функцию женщин начали публиковаться в 1970-х гг. с сообщениями об аменорее, подавлении функции яичников и разрушении фолликулов [25, 26]. Факультет педиатрии совместно с факультетом патоморфологии Стэндфордского медицинского университета опубликовал первые научные работы о влиянии химиотерапевтических препаратов на репродуктивную функцию женщин в начале 1970-х гг. на примере молодой девушки, которая в течение длительного периода получала циклофосфамид. При гистологическом исследовании ткани яичника был выявлен необратимый побочный эффект — деструкция яичников. Патоморфологи обнаружили, что в яичниках полностью отсутствуют яйцеклетки (фолликулы), хотя было известно, что кариотип обследуемой был ХХ. Токсичность для яичников является основным побочным эффектом терапии рака у молодых женщин. Было доказано, что как химио-, так и радиотерапия токсичны для яичников и повышают риск преждевременной недостаточности яичников у женщин, ранней менопаузы, эндокринных нарушений и бесплодия [7]. У пациенток, перенёсших противоопухолевое лечение, даже при наличии регулярных менструаций, будет выраженная атрезия фолликулов. Это объясняется влиянием алкилирующих препаратов на функцию ДНК в фазе активной репликации [7, 27].

Для лабораторных методов исследования характерны повышение уровня ФСГ, снижение уровней ингибина B, эстрадиола, АМГ, свидетельствующие об атрезии фолликулов и развитии преждевременной недостаточности яичников. По данным ультразвукового исследования малого таза обнаруживается уменьшение объёма яичников, а также числа и размеров фолликулов [28].

ВЛИЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ, МЕТОД ТРАНСПОЗИЦИИ ЯИЧНИКОВ ПЕРЕД ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

Транспозиция яичников (оофоропексия) — это хирургический способ выведения яичников из поля облучения путём ограничения одного или обоих яичников и фаллопиевых труб от матки. Придатки подшивают нерассасывающейся нитью к задней стенке абдоминальной брюшины, вдали от места, на которое будет направлено излучение. Однако этот метод не всегда успешен и сопряжён с риском миграции яичников обратно в поле облучения [29, 30].

ВАРИАНТЫ СОХРАНЕНИЯ ЯЙЦЕКЛЕТОК В РАМКАХ ОНКОФЕРТИЛЬНОСТИ

В настоящее время наиболее эффективными методами реализации репродуктивной функции у онкологических больных являются криоконсервация яйцеклеток и эмбрионов после гиперстимуляции яичников.

К другим методам сохранения фертильности относятся криоконсервация тканей яичников, созревание фолликулов или яйцеклеток in vitro, транспозиция яичников, подавление функции яичников и адъювантная терапия [23].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КРИОКОНСЕРВАЦИИ ЯЙЦЕКЛЕТОК И ЭМБРИОНОВ

Криоконсервация яйцеклеток или эмбрионов является важным компонентом вспомогательных репродуктивных технологий, применяемых у женщин с любым онкологическим диагнозом. В зависимости от стадии течения заболевания и планируемого лечения некоторые женщины могут сначала пройти программу стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки из преовуляторных фолликулов и её дальнейшей криоконсервацией. Стандартная гормональная стимуляция для получения яйцеклеток и криоконсервации обычно требует 12–14 дней [31].

Как решить, какой же метод предпочтительнее? Криоконсервация яйцеклеток — наиболее подходящий метод для женщин, у которых нет партнёра-мужчины, так как в данном случае не будет необходимости в заборе мужского биологического материала. Когда пациентка захочет использовать свои криоконсервированные яйцеклетки, их размораживают и оплодотворяют, а полученные эмбрионы имплантируют в матку. Однако частота наступления беременности в данном случае составляет лишь 4–12%.

Женщинам, имеющим партнёра, следует предложить возможность криоконсервации как эмбриона, так и яйцеклетки. Cначала производится контролируемая стимуляция овуляции, далее путём пункции производится забор яйцеклеток. При необходимости (мужской фактор бесплодия) выполняется интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов. Эмбрионы криоконсервируются на стадии 8 клеток, морулы или бластоцисты путём витрификации [31]. Витрификация — сверхбыстрое замораживание яйцеклеток, эмбрионов и овариальной (яичниковой) ткани. Витрификация — более простая и экономически выгодная процедура по сравнению с медленным замораживанием. По мнению Американского общества репродуктивной медицины и Общества вспомогательных репродуктивных технологий, выживаемость яйцеклеток после витрификации и размораживания составляет 90–97%, частота оплодотворения — 71–79%, частота имплантации — 17–41%, клиническая частота наступления беременности на размороженную яйцеклетку — 4,5–12% [32]. Эти высокие показатели объясняют, почему витрификация является преимущественным методом криоконсервации для сохранения фертильности у женщин, в том числе у молодых онкологических больных, заинтересованных в реализации репродуктивной функции. Побочными эффектами криоконсервации эмбрионов, которые могут отсрочить начало лечения основного заболевания, могут быть синдром гиперстимуляции яичников после контролируемой индукции овуляции, массивное кровотечение или внутрибрюшинная инфекция после забора яйцеклеток. До сих пор остается спорным вопрос о том, безопасна ли контролируемая индукция овуляции, повышающая уровень эстрадиола в сыворотке крови, для пациентов с эстроген-чувствительным раком, включая рак молочной железы. Для этих пациентов применяется протокол контролируемой индукции овуляции в сочетании с ингибиторами ароматазы, такими как летрозол, с целью предотвращения повышения уровня эстрадиола в сыворотке крови [33]. Количество зрелых яйцеклеток и эмбрионов, полученных с помощью контролируемой индукции овуляции с добавлением летрозола, сопоставимо с таковыми при использовании протокола без летрозола. Не выявлено увеличения риска рецидива рака молочной железы в течение пяти лет после постановки диагноза и внедрения протокола [33].

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ТКАНИ ЯИЧНИКА

Криоконсервация тканей яичника пока остаётся экспериментальной, но быстро развивающейся методикой. Она имеет ряд существенных преимуществ над методиками криоконсервации яйцеклеток и эмбрионов. Забор ткани яичника производят лапароскопически, полученный материал сепарируют на кортикальные полоски, которые содержат много первичных фолликулов. Затем ткань подвергают криоконсервации по ранее описанной методике. Преимущества данного метода: забор ткани яичника может быть осуществлён у пациентки любого возраста, в то время как зрелые яйцеклетки, необходимые для криоконсервации эмбриона или яйцеклетки, могут быть получены только от взрослых или девочек постпубертатного возраста [34]. Более того, криоконсервация ткани яичника может быть проведена в течение нескольких дней, поскольку она не зависит от стимуляции овуляции. Также криоконсервация ткани яичника может сочетаться с криоконсервацией эмбриона или яйцеклетки. Эта комбинированная процедура может увеличить потенциал сохранения фертильности. Когда планируется использование криоконсервированных фрагментов ткани яичника, их размораживают и пересаживают либо в полость малого таза, либо на мозговое вещество яичника, либо внутрь перитонеального окна. Число беременностей после аутотрансплантации криоконсервированной ткани яичников быстро растёт [35]. В 2017 г. сообщалось о том, что во всём мире почти 100 детей были зачаты после трансплантации криоконсервированной ткани яичника [36]. Наибольшее внимание при трансплантации криоконсервированной ткани яичников по онкологическим причинам вызывает риск возникновения повторного заражения ткани злокачественными клетками, что называется минимальной остаточной болезнью. Этот вопрос подняли учёные из лаборатории репродуктивной биологии госпиталя «Ригхоспиталитет» (Копенгаген). В 2012 г. был опубликован обзор литературы, в котором подробно описывались клинические исходы пересадки яичниковой ткани от онкобольных пациентов грызунам. Сравнивали результаты до и после химотерапии, определяли безопасность метода при различных онкологических нозологиях. Исследователи пришли к выводу, что трансплантация замороженной/размороженной овариальной ткани может сопровождаться реинтродукцией клеток злокачественного новообразования [36].

ПРОЦЕДУРА ДОЗРЕВАНИЯ ООЦИТОВ IN VITRO MATURATION И IN VITRO FOLLICLE GROWTH

Когда стимуляция яичников невозможна или противопоказана, криоконсервация ткани яичника или яйцеклетки, витрификация эмбриона после созревания in vitro maturation, выделенных из небольших антральных фолликулов, может выступать в виде альтернативного метода [37].

Прогресс в исследованиях in vitro maturation демонстрирует, что стратегии преждевременного созревания или двухфазной in vitro maturation приводят к улучшению результатов [38]. Незрелые ооцит-кумулюсные комплексы развиты недостаточно (например, из небольших антральных фолликулов), «дозревают» в присутствии ингибитора мейоза в течение 2–48 ч. Метод in vitro follicle growth включает в себя сбор ткани яичника женщины или отдельных незрелых фолликулов для культивирования in vitro и их созревание [38, 39]. Как только яйцеклетки достигают зрелости in vitro, их можно оплодотворить традиционными методами, включая интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида с последующей инсеминацией в полость матки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на многообещающие перспективы сохранения фертильности, ятрогенное бесплодие — один из самых нежелательных побочных эффектов противоопухолевой терапии, с которым может столкнуться молодая женщина. На практике лечение онкологических заболеваний по всему миру сталкивается с рядом медицинских, экономических, социальных и правовых барьеров, особенно в недостаточно развитых странах. Чтобы их решить, врачу-онкологу необходимо вести данных пациенток совместно с врачом-репродуктологом. В первую очередь важно понимать, какая задача стоит перед врачами в каждом конкретном случае — спасение жизни или сохранение репродуктивной функции. Своевременное направление пациента к гинекологу, до начала химиотерапии и лучевой терапии, является важным ключевым фактором успеха стратегий сохранения женской фертильности. Женщина должна быть осведомлена о современных возможностях вспомогательных репродуктивных технологий, о возможных рисках и неудачах, с учётом её возраста, стадии заболевания и метода лечения. Врачу необходимо взять информированное добровольное согласие с указанием всех возможных исходов. На данном этапе необходимо разработать чёткие и эффективные алгоритмы действий для врачей-онкологов, акушеров-гинекологов, репродуктологов и эмбриологов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Ю.Э. Доброхотова — утверждение окончательного варианта статьи; И.Ю. Ильина — разработка концепции, утверждение окончательного варианта; М.Р. Нариманова — разработка концепции, редактирование текста; Т.А. Матевосян — подготовка и редактирование текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contributions. Yu.E. Dobrokhotova approved the final version of the manuscript; I.Yu. Il’ina developed the concept and approved the final version of the manuscript; M.R. Narimanova developed the concept and edited the text; T.A. Matevosyan prepared and edited the text. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Об авторах

Юлия Эдуардовна Доброхотова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Татевик Арсеновна Матевосян

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Автор, ответственный за переписку.
Email: tatev.1998@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4144-7533

аспирант кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Ирина Юрьевна Ильина

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: iliyina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8155-8775

д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Метанат Рафиг кызы Нариманова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: safarovametanat@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-0677-2952

канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы