Молекулярные биомаркеры нейродегенерации при боковом амиотрофическом склерозе: клинико-биохимическое исследование

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является наиболее распространенным заболеванием двигательных нейронов, но, несмотря на это, постановка окончательного диагноза может откладываться до 12 мес. в связи с тем, что для БАС не существует специфических и чувствительных биомаркеров. В нашем исследовании впервые на большой выборке пациентов с БАС (n = 100) в российской популяции мы оценивали основные биомаркеры нейродегенеративной патологии, такие как β-амилоиды (Aβ40 и Aβ42) и тау-протеины (Tau-total и Tau-p181), а также другие патогенетически обоснованные перспективные биомаркеры, такие как фактор роста фибробластов 21 (FGF-21), калликреин-6, молекула нейрональной клеточной адгезии-1, нейрогранин, белок TDP-43, аполипопротеин E4, кластерин (Apo J), фактор комплемента Н (CFH), фетуин-А, α2-макроглобулин, аполипопротеин А1, аполипопротеин CIII, компонент С3 комплемента (С3), глиальный нейротрофический фактор, растворимый рецептор конечных продуктов гликозилирования и микроглиальный белок S100B. Значимые различия между пациентами с БАС и контрольной группой были достигнуты по показателям: Aβ40 (p = 0,044), Aβ42 (p < 0,001), FGF-21 (p < 0,001), Tau-total (p = 0,001), Tau-pT181 (p = 0,014), кластерин (p < 0,001), C3 (p = 0,001), S100B (p = 0,024). Было установлено наличие значимой прямой корреляции между баллом шкалы ALSFRS-R и концентрацией Aβ40 и Aβ42. Выявлены изменения в системе комплемента (C3 и CFH), свидетельствующие о важной роли процессов нейровоспаления в патогенезе БАС, а также повышение FGF-21 у пациентов с бульбарной формой БАС. Выявленное значимое повышение концентрации белка-шаперона кластерина у пациентов с быстрым прогрессированием БАС позволяет рассматривать его в роли перспективного прогностического биомаркера болезни двигательного нейрона, а его роль в поддержании протеостаза может предложить новые потенциальные терапевтические подходы.

Об авторах

Д. В. Шевчук

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: dvlshev@gmail.com
Россия, 125367 Москва

А. И. Тухватулин

ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»

Email: dvlshev@gmail.com
Россия, 123098 Москва

А. Ш. Джаруллаева

ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»

Email: dvlshev@gmail.com
Россия, 123098 Москва

И. А. Бердалина

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: dvlshev@gmail.com
Россия, 125367 Москва

М. Н. Захарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: dvlshev@gmail.com
Россия, 125367 Москва

Список литературы

  1. Hardiman, O., Al-Chalabi, A., Chio, A., Corr, E. M., Logroscino, G., Robberecht, W., Shaw, P. J., Simmons, Z., and van den Berg, L. H. (2017) Amyotrophic lateral sclerosis, Nat. Rev. Di.s Primers, 3, 17071, https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.71.
  2. Arthur, K. C., Calvo, A., Price, T. R., Geiger, J. T., Chiò, A., and Traynor, B. J. (2016) Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040, Nat. Commun., 7, 12408, https://doi.org/10.1038/ncomms12408.
  3. Shevchuk, D. V., Abramova, A. A., and Zakharova, M. N. (2022) The role of inflammasomes in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, Neurochem. J., 16, 271-282, https://doi.org/10.1134/S1819712422030114.
  4. Ludolph, A., Drory, V., Hardiman, O., Nakano, I., Ravits, J., Robberecht, W., and Shefner, J. (2015) A revision of the El Escorial criteria – 2015, Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal. Degener., 16, 291-292, https://doi.org/ 10.3109/21678421.2015.1049183.
  5. Lanznaster, D., de Assis, D. R., Corcia, P., Pradat, P.-F., and Blasco, H. (2018) Metabolomics biomarkers: a strategy toward therapeutics improvement in ALS, Front. Neurol., 9, https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01126.
  6. Poesen, K., and Van Damme, P. (2019) Diagnostic and prognostic performance of neurofilaments in ALS, Front. Neurol., 9, https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01167.
  7. Wilke, C., Deuschle, C., Rattay, T. W., Maetzler, W., and Synofzik, M. (2015) Total tau is increased, but phosphorylated tau not decreased, in cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis, Neurobiol. Aging, 36, 1072-1074, https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.019.
  8. Burrell, J. R., Halliday, G. M., Kril, J. J., Ittner, L. M., Götz, J., Kiernan, M. C., and Hodges, J. R. (2016) The frontotemporal dementia-motor neuron disease continuum, Lancet, 388, 919-931, https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(16)00737-6.
  9. Steinacker, P., Hendrich, C., Sperfeld, A.-D., Jesse, S., Lehnert, S., Pabst, A., von Arnim, C. A. F., Mottaghy, F. M., Uttner, I., Tumani, H., Ludolph, A., and Otto, M. (2009) Concentrations of beta-amyloid precursor protein processing products in cerebrospinal fluid of patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration, J. Neural. Transm., 116, 1169-1178, https://doi.org/10.1007/s00702-009-0271-4.
  10. Rusina, R., Ridzoň, P., Kulišt’ák, P., Keller, O., Bartoš, A., Buncová, M., Fialová, L., Koukolík, F., and Matěj, R. (2010) Relationship between ALS and the degree of cognitive impairment, markers of neurodegeneration and predictors for poor outcome. A prospective study, Eur. J. Neurol., 17, 23-30, https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2009.02717.x.
  11. Hardy, J. (2006) Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis: an update and reappraisal, J. Alzheimer’s Dis., 9, 151-153, https://doi.org/10.3233/JAD-2006-9S317.
  12. Lanznaster, D., Hergesheimer, R. C., Bakkouche, S. E., Beltran, S., Vourc’h, P., Andres, C. R., Dufour-Rainfray, D., Corcia, P., and Blasco, H. (2020) Aβ1-42 and tau as potential biomarkers for diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis, Int. J. Mol. Sci., 21, https://doi.org/10.3390/ijms21082911.
  13. Kimura, F., Fujimura, C., Ishida, S., Nakajima, H., Furutama, D., Uehara, H., Shinoda, K., Sugino, M., and Hanafusa, T. (2006) Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS, Neurology, 66, 265-267, https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000194316.91908.8a.
  14. Iaccarino, L., Burnham, S. C., Dell’Agnello, G., Dowsett, S. A., and Epelbaum, S. (2023) Diagnostic biomarkers of amyloid and tau pathology in Alzheimer’s disease: an overview of tests for clinical practice in the United States and Europe, J. Prev. Alzheimers Dis., 10, 426-442, https://doi.org/10.14283/jpad.2023.43.
  15. Abu-Rumeileh, S., Mometto, N., Bartoletti-Stella, A., Polischi, B., Oppi, F., Poda, R., Stanzani Maserati, M., Cortelli, P., Liguori, R., Capellari, S., and Parchi, P. (2018) Cerebrospinal fluid biomarkers in patients with frontotemporal dementia spectrum: a single-center study, J. Alzheimer’s Dis., 66, 551-563, https://doi.org/10.3233/ JAD-180409.
  16. Paterson, R. W., Slattery, C. F., Poole, T., Nicholas, J. M., Magdalinou, N. K., Toombs, J., Chapman, M. D., Lunn, M. P., Heslegrave, A. J., Foiani, M. S., Weston, P. S. J., Keshavan, A., Rohrer, J. D., Rossor, M. N., Warren, J. D., Mummery, C. J., Blennow, K., Fox, N. C., Zetterberg, H., and Schott, J. M. (2018) Cerebrospinal fluid in the differential diagnosis of Alzheimer’s disease: clinical utility of an extended panel of biomarkers in a specialist cognitive clinic, Alzheimers Res. Ther., 10, 32, https://doi.org/10.1186/s13195-018-0361-3.
  17. Ye, L.-Q., Li, X.-Y., Zhang, Y.-B., Cheng, H.-R., Ma, Y., Chen, D.-F., Tao, Q.-Q., Li, H.-L., and Wu, Z.-Y. (2020) The discriminative capacity of CSF β-amyloid 42 and Tau in neurodegenerative diseases in the Chinese population, J. Neurol. Sci., 412, 116756, https://doi.org/10.1016/j.jns.2020.116756.
  18. Hadjichrysanthou, C., Evans, S., Bajaj, S., Siakallis, L. C., McRae-McKee, K., de Wolf, F., and Anderson, R. M. (2020) The dynamics of biomarkers across the clinical spectrum of Alzheimer’s disease, Alzheimers Res. Ther., 12, 74, https://doi.org/10.1186/s13195-020-00636-z.
  19. Stanga, S., Brambilla, L., Tasiaux, B., Dang, A. H., Ivanoiu, A., Octave, J.-N., Rossi, D., van Pesch, V., and Kienlen-Campard, P. (2018) A role for GDNF and Soluble APP as biomarkers of amyotrophic lateral sclerosis pathophysiology, Front. Neurol., 9, https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00384.
  20. Herman, A. M., Khandelwal, P. J., Stanczyk, B. B., Rebeck, G. W., and Moussa, C. E.-H. (2011) β-Amyloid triggers ALS-associated TDP-43 pathology in AD models, Brain Res., 1386, 191-199, https://doi.org/10.1016/ j.brainres.2011.02.052.
  21. Calingasan, N. Y., Chen, J., Kiaei, M., and Beal, M. F. (2005) β-amyloid 42 accumulation in the lumbar spinal cord motor neurons of amyotrophic lateral sclerosis patients, Neurobiol. Dis., 19, 340-347, https://doi.org/10.1016/ j.nbd.2005.01.012.
  22. Sjögren, M., Davidsson, P., Wallin, A., Granérus, A.-K., Grundström, E., Askmark, H., Vanmechelen, E., and Blennow, K. (2002) Decreased CSF-β-amyloid 42 in Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis may reflect mismetabolism of β-amyloid induced by disparate mechanisms, Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 13, 112-118, https://doi.org/10.1159/000048642.
  23. Sasaki, S., and Iwata, M. (1999) Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathol., 97, 463-468, https://doi.org/10.1007/s004010051015.
  24. Ballatore, C., Lee, V. M.-Y., and Trojanowski, J. Q. (2007) Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders, Nat. Rev. Neurosci., 8, 663-672, https://doi.org/10.1038/nrn2194.
  25. Agnello, L., Colletti, T., Lo Sasso, B., Vidali, M., Spataro, R., Gambino, C. M., Giglio, R. V., Piccoli, T., Bivona, G., La Bella, V., and Ciaccio, M. (2021) Tau protein as a diagnostic and prognostic biomarker in amyotrophic lateral sclerosis, Eur. J. Neurol., 28, 1868-1875, https://doi.org/10.1111/ene.14789.
  26. Murdock, B. J., Bender, D. E., Segal, B. M., and Feldman, E. L. (2015) The dual roles of immunity in ALS: injury overrides protection, Neurobiol. Dis., 77, 1-12, https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.02.017.
  27. Kano, O., Beers, D. R., Henkel, J. S., and Appel, S. H. (2012) Peripheral nerve inflammation in ALS mice: cause or consequence, Neurology, 78, 833-835, https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318249f776.
  28. Delaye, J. B., Lanznaster, D., Veyrat-Durebex, C., Fontaine, A., Bacle, G., Lefevre, A., Hergesheimer, R., Lecron, J. C., Vourc’h, P., Andres, C. R., Maillot, F., Corcia, P., Emond, P., and Blasco, H. (2021) Behavioral, hormonal, inflammatory, and metabolic effects associated with FGF21-pathway activation in an ALS mouse model, Neurotherapeutics 18, 297-308, https://doi.org/10.1007/s13311-020-00933-3.
  29. Andersen, P. M., and Al-Chalabi, A. (2011) Clinical genetics of amyotrophic lateral sclerosis: what do we really know? Nat. Rev. Neurol., 7, 603-615, https://doi.org/10.1038/nrneurol.2011.150.
  30. Hasantari, I., Nicolas, N., Alzieu, P., Leval, L., Shalabi, A., Grolleau, S., and Dinet, V. (2024) Factor H’s control of complement activation emerges as a significant and promising therapeutic target for Alzheimer’s disease treatment, Int. J. Mol. Sci., 5, https://doi.org/10.3390/ijms25042272.
  31. Borras, C., Canonica, J., Jorieux, S., Abache, T., El Sanharawi, M., Klein, C., Delaunay, K., Jonet, L., Salvodelli, M., Naud, M.-C., Arsenijevic, Y., Shalabi, A., Souchaud, L., Behar-Cohen, F., and Dinet, V. (2019) CFH exerts anti-oxidant effects on retinal pigment epithelial cells independently from protecting against membrane attack complex, Sci. Rep., 9, 13873, https://doi.org/10.1038/s41598-019-50420-9.
  32. Borras, C., Delaunay, K., Slaoui, Y., Abache, T., Jorieux, S., Naud, M.-C., Sanharawi, M. E., Gelize, E., Lassiaz, P., An, N., Kowalczuk, L., Ayassami, C., Moulin, A., Behar-Cohen, F., Mascarelli, F., and Dinet, V. (2020) Mechanisms of FH protection against neovascular AMD, Front. Immunol., 11, https://doi.org/10.3389/fimmu. 2020.00443.
  33. Li, Y., Smith, V., Skinner, S., Robertson, A., Lenkiu, L., Cannon-Patron, H., Martinez, D., Hanson, H., Hickman, J. J., and Eyerman, D. (2023) Effect of complement C3 inhibition with pegcetacoplan in an iPSC-derived ALS neuromuscular junction model of neuroinflammation (P13-4.004), Neurology, 100, https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000203916.
  34. Klíčová, K., Mareš, J., Menšíková, K., Kaiserová, M., Friedecký, D., Kaňovský, P., Strnad, M., and Matěj, R. (2024) Utilizing neurodegenerative markers for the diagnostic evaluation of amyotrophic lateral sclerosis, Eur. J. Med. Res., 29, https://doi.org/10.1186/s40001-023-01596-4.
  35. Gregory, J. M., Elliott, E., McDade, K., Bak, T., Pal, S., Chandran, S., Abrahams, S., and Smith, C. (2020) Neuronal clusterin expression is associated with cognitive protection in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 46, 255-263, https://doi.org/10.1111/nan.12575.
  36. Desikan, R. S., Thompson, W. K., Holland, D., Hess, C. P., Brewer, J. B., Zetterberg, H., Blennow, K., Andreassen, O. A., McEvoy, L. K., Hyman, B. T., and Dale, A. M. (2014) The role of clusterin in amyloid-β-associated neurodegeneration, JAMA Neurol., 71, 180, https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.4560.
  37. Chaplot, K., Jarvela, T. S., and Lindberg, I. (2020) Secreted chaperones in neurodegeneration, Front. Aging Neurosci., 12, https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.00268.
  38. Zinkie, S., Gentil, B. J., Minotti, S., and Durham, H. D. (2013) Expression of the protein chaperone, clusterin, in spinal cord cells constitutively and following cellular stress, and upregulation by treatment with Hsp90 inhibitor, Cell Stress Chaperones, 18, 745-758, https://doi.org/10.1007/s12192-013-0427-x.
  39. Nizard, P., Tetley, S., Le Dréan, Y., Watrin, T., Goff, P. L., Wilson, M. R., and Michel, D. (2007) Stress-induced retrotranslocation of clusterin/ApoJ into the cytosol, Traffic, 8, 554-565, https://doi.org/10.1111/j.1600-0854. 2007.00549.x.
  40. Gregory, J. M., Whiten, D. R., Brown, R., Barros, T. P., Kumita, J. R., Yerbury, J. J., Satapathy, S., McDade, K., Smith, C., Luheshi, L. M., Dobson, C. M., and Wilson, M. R. (2017) Clusterin protects neurons against intracellular proteotoxicity, Acta Neuropathol. Commun., 5, 81, https://doi.org/10.1186/s40478-017-0481-1.
  41. Přikrylová Vranová, H., Hényková, E., Mareš, J., Kaiserová, M., Menšíková, K., Vaštík, M., Hluštík, P., Zapletalová, J., Strnad, M., Stejskal, D., and Kaňovský, P. (2016) Clusterin CSF levels in differential diagnosis of neurodegenerative disorders, J. Neurol. Sci., 361, 117-121, https://doi.org/10.1016/j.jns.2015.12.023.
  42. Xu, Z., Lee, A., Nouwens, A., Henderson, R. D., and McCombe, P. A. (2018) Mass spectrometry analysis of plasma from amyotrophic lateral sclerosis and control subjects, Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener., 19, 362-376, https://doi.org/10.1080/21678421.2018.1433689.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025